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Molte malattie genetiche sono piuttosto rare e presentano frequenze simili in tutte le
popolazioni
Alcune malattie genetiche sono invece relativamente frequenti, ma solo in alcune
popolazioni
Qual è la ragione di questa eterogeneità ?
La genetica delle popolazioni può aiutarci a trovare una risposta a questa e a altre
domande di interesse medicoAltri esempi di malattie genetiche frequenti solo in alcune popolazioni:
Anemia falciformeTalassemia o morbo di
CooleyFibrosi cistica
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GENETICA delle POPOLAZIONI
studia la variabilità genetica esistente tra individui della stessa popolazione e tra
popolazioni della stessa specie, studia cioè i genotipi e i fenotipi di un gran numero di
individui
studia inoltre la variazione delle frequenze alleliche nel corso del tempo, cioè da una generazione alla generazione successiva
Variabilità genetica e variazione delle frequenze alleliche sono alla base
dell’evoluzione
in assenza di variabilità genetica non può esistere evoluzione
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GENETICA delle POPOLAZIONI
Popolazione = gruppo di individui della stessa
specie accomunati da caratteristiche fisiche e/o
culturali e/o geografiche e che sono
potenzialmente in grado di accoppiarsi e di
produrre prole fertile
Per un determinato locus A l’insieme degli
alleli di tutti gli individui della popolazione
costituisce il pool genico della popolazione
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STUDIO DELLA VARIABILITA’ GENETICA IN TERMINI
QUANTITATIVI
FREQUENZA ALLELICA = frequenza con cui un allele è presente in una data popolazione
es. locus A con due alleli A1 e A2
freq. allelica A1 = n° alleli A1/n° totale di alleli del locus A
Se la popolazione è composta da N individui, il numero totale di alleli del locus A è uguale a 2N
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Nel caso di alleli codominanti il calcolo delle frequenze alleliche è concettualmente semplice (ma praticamente impossibile). Si dovrebbe infatti:
1. esaminare TUTTI gli individui della popolazione;
2. classificarli in tre categorie (omozigoti di un tipo, omozigoti dell’altro tipo, eterozigoti);
3. contare gli individui di ciascuna categoria (che equivale a contare il numero dei 2 diversi alleli, tenendo presente che gli omozigoti hanno 2 alleli uguali, mentre gli eterozigoti li hanno diversi) ;
4. calcolare le frequenze (= dividere il no. di alleli di ciascun tipo/no. totale di alleli)
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Possiamo però ottenere una
stima delle frequenze
alleliche andando a studiare
un campione
rappresentativo della
popolazione
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STIMA DELLE FREQUENZE ALLELICHE
NEL CASO DI UN GENE CON DUE ALLELI
CODOMINANTI
(metodo per conta diretta)
viene effettuata su un campione RAPPRESENTATIVO della popolazione
CAMPIONE RAPPRESENTATIVO tutti gli individui hanno la stessa probabilità di essere inclusi nel campione
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Locus A con 2 alleli codominanti (A1 e A2)
3 genotipi 3 fenotipi
A1A1 A1A2 A2A2 TOTALE individui TOTALE alleli x y z N 2N
freq. (A1) = p = (2x + y)/2N
freq. (A2) = q = (y + 2z)/2N
queste sono le frequenze alleliche del campione
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Le frequenze alleliche del campione quanto sono simili a quelle della
popolazione ?
Molto se il campione è rappresentativo e di dimensioni ‘adeguate’
E’ possibile calcolare un errore (errore standard, es) della frequenza stimata
sul campione. Tale errore ci permette di individuare un intervallo che
comprende, con una probabilità definita, la frequenza della popolazione da cui il
campione è stato estratto Npp 2)1( es =
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frequenza del campione ± 1es = intervallo in cui cade con una probabilità del 68% ca. la frequenza della popolazione da cui è stato estratto il campione
frequenza del campione ± 2es = intervallo in cui cade con una probabilità del 95% ca. la frequenza della popolazione
frequenza del campione ± 3es = intervallo in cui cade con una probabilità del 99% ca. la frequenza della popolazione
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popolazione no.indiv
M MN N pM qN errore
USA Bianchi
USA Neri
Eschimesi
Ainu
Abor.Aus.
Ainu
6129
278
569
121
730
484
1787
79
475
22
22
88
3039
138
89
60
216
240
1303
61
5
39
492
156
0.539
0.532
0.913
0.430
0.178
0.430
0.461
0.468
0.087
0.570
0.822
0.570
0.004
0.021
0.008
0.032
0.010
0.016
Calcolo delle frequenze degli alleli del gruppo
sanguigno MN in varie popolazioni umane
Esempio di calcolo per la popolazione USA Bianchi:
p(M) = (2 x 1787) + 3039 = 0.539 q(N) = (2 x 1303) + 3039 = 0.461 2 x 6129 2 x 6129
es = (0.539 x 0.461) / 2 x 6129
Dal confronto dei 2 campioni della popolazione Ainu risulta evidente che per dimezzare l’es (e quindi migliorare la stima della frequenza allelica) è necessario quadruplicare il campione non sempre ‘il gioco vale la candela’
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EQUILIBRIO DI HARDY-WEINBERG
Equilibrio valido per specie diploidi e a riproduzione sessuata
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EQUILIBRIO DI HARDY-WEINBERG(equilibrio diploide)
In una popolazione ‘sufficientemente’ grande, in cui gli incroci avvengono a caso, e in cui i vari genotipi hanno in media lo stesso numero di figli (= assenza di selezione)
LE FREQUENZE ALLELICHE E QUELLE GENOTIPICHE RIMANGONO COSTANTI DI GENERAZIONE IN
GENERAZIONE
INOLTRE
FREQUENZE ALLELICHE E GENOTIPICHE SONO LEGATE DA UNA SEMPLICE RELAZIONE
se p = frequenza di A1 e q = frequenza di A2
le frequenze genotipiche sono date dallo sviluppo del binomio
(p + q)2
Per cui
f(A1A1) = p2 f(A1A2) = 2pq f(A2A2) = q2
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locus A con due alleli (A1 e A2)
generazione 0
A1A1 A1A2 A2A2
x y z
p = f(A1) = freq dei gameti che portano A1
q = f(A2) = freq dei gameti che portano A2
generazione 1
f(A1A1) = p x p = p2
f(A1A2) = (p x q) + (q x p) = 2pq
f(A2A2) = q x q = q2
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Principio di Hardy-Weinbergper un locus autosomico con due alleli
p2 + 2pq + q2 = (p + q)2
Se i due alleli sono entrambi frequenti (frequenza compresa tra 0.33 e 0.66), il genotipo più comune nella popolazione sarà
l’eterozigote.
Eterozigosità max quando p =q = 0,5
Fr e
quen
ze g
eno t
ipic
heq2 (aa) p2 (AA)
2pq (Aa)
p
q
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In una popolazione in equilibrio di HW le
frequenze alleliche e le frequenze genotipiche si
mantengono costanti nel corso delle generazioni
Se una popolazione non si trova in equilibrio per
il raggiungimento di tale situazione è sufficiente
una sola generazione di panmissia, cioè di
incroci casuali
Quindi se due popolazioni, aventi frequenze
alleliche MOLTO diverse si fondono a formare
un’unica popolazione, questa raggiungerà le
frequenze genotipiche previste dall’equilibrio di
HW in una sola generazione di incroci casuali
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Popolazione 1: N = 500 (2N = 1000) è presente solo l’allele A1 (e quindi solo il genotipo A1A1)
Popolazione 2: N = 250 (2N = 500) è presente solo l’allele A2 (e quindi solo il genotipo A2A2)
Popolazione mista: N = 750 (2N = 1500)
generazione 0 sono presenti entrambi gli alleli e solo 2 genotipi (A1A1 e A2A2)
Frequenze genotipiche :f(A1A1) = 500/750 = 0.67 f(A2A2) = 250/750 = 0.33
Frequenze alleliche:f(A1) = 1000/1500 = 0.67f(A2) = 500/1500 = 0.33
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uova
A1 p = 0.67
A2 q = 0.33
spermatozoi A1 A2 p = 0.67 q = 0.33
A1A1
0.67 x 0.67
p x p = p2
A2A1
0.33 x 0.67
q x p = qp
A1A2
0.67 x 0.33
p x q = pq
A2A2
0.33 x 0.33
q x q = q2
f(A1) = 1000/1500 = 0.67
f(A2) = 500/1500 = 0.33
generazione 1
Frequenze genotipiche:
f(A1A1) = 0.4489 f(A1A2) = 0.4422 f(A2A2) = 0.1089
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Implicazioni dell’equilibrio di HW
se un allele ha una bassa frequenza, esso sarà presente prevalentemente in eterozigosiq 2pq q2 A2(2pq):A2(
q2)
0.500.100.050.01
0.500.180.0950.019
8
0.250.010.002
50.000
1
50 : 50 90 : 1095 : 599 : 1
Tanto più raro è un allele svantaggioso tanto più inefficiente sarà la sua eliminazione a opera della
selezione
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L’equilibrio di HW ci permette di stimare le
frequenze alleliche quando esiste un
rapporto di dominanza/recessività tra gli
alleliLocus A – 2 alleli (A e a) 3 genotipi 2 fenotipi
fenotipo dominante 2 genotipi (AA e Aa, cioè p2 e 2pq)
fenotipo recessivo 1 genotipo (aa, cioè q2)
Supponendo, SENZA POTERLO DIMOSTRARE, che la popolazione sia in eq.
di HW è possibile ricavare la frequenza dell’allele recessivo a partire dalla frequenza degli individui aa (q2)
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Esempio: locus Rh
DUE ALLELI Rh (dominante) e rh (recessivo)
TRE GENOTIPI RhRh Rhrh rhrh
DUE FENOTI PI Rh(+) rh(-)
gli individui rh(-) sono tutti omozigoti rhrh
se la popolazione è in equilibrio di HW, la loro frequenza è q2
diventa allora possibile ricavare la f(rh), cioè q, facendo la radice quadrata di
questo valore. Una volta noto q possiamo calcolare p
Sappiamo infatti che p + q = 1, quindi p = 1 - q
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Esempio di calcolo di frequenze alleliche nel caso di due alleli uno dominante e uno recessivo: il locus Rh
Popolazione italiana (N = 1097)
fenotipo Rh(+) 920 rh(-) 177genotipo RhRh o Rhrh rhrhfreq rel 920/1097 = 0.839 177/1097 = 0.161
(p2 + 2pq) (q2)
freq allele rh (q) q = radq (q2) = 0.161 = 0.402Freq allele Rh (p) p = 1–q = 1–0.402 = 0.598
Possiamo ora stimare quanti sono gli individui Rh(+) con genotipo omozigote RhRh e quanti sono gli individui Rh(+) con genotipo eterozigote Rhrh
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Calcolo frequenza dell’insieme degli alleli CF (alleli responsabili della Fibrosi Cistica, malattia autosomica recessiva)
Freq Malati (q2) 1/2500 = 4 x 10-4
Freq allele (q) radq (4 x 10-4) = 0.02
Diventa possibile calcolare quanti sono i portatori sani (= eterozigoti CF/nonCF), infatti p = 1 – q = 1 – 0.02 = 0.98, quindi:
2pq = 2 x 0.98 x 0.02 = 0.039
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In caso di codominanza è invece possibile verificare se la popolazione sia effettivamente in equilibrio di HW
Dopo aver calcolato (per conta diretta) le frequenze
alleliche
si calcolano le frequenze genotipiche attese in
caso di equilibrio e
le si confrontano con quelle osservate;
RISULTATI POSSIBILI le frequenze attese sono molto simili alle
osservate: la popolazione è in equilibrio
le frequenze attese si discostano molto dalle osservate:
la popolazione NON è in equilibrio
le frequenze attese si discostano dalle osservate ma non sappiamo valutare questa discrepanza: test del 2
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GENOTIPO
+/+ +/- -/- totale
Numero di individui 16 28 20 64
Numero di alleli + 32 28 0 60Numero di alleli - 0 28 40 68Somma degli alleli + e - 32 56 40 128
Frequenza allelica di + = p = 60/128 = 0.469 Frequenza allelica di - = q = 68/128 = 0.531
p2 2pq q2
Frequenze genotipiche relative attese 0.220 0.498 0.282 1
Frequenze genotipiche assolute attese 14.1 31.9 18.0 64
ottenuta come proporzione 0.220 :1= x :64 x = 0.220 x 64 = 14.1
Valore di 2 [(O - A)2/A] 0.256 0.477 0.222 0.955
Gradi di libertà 3 - 1 - 1 =
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Il valore di 2 si calcola come segue:
(numero osservato numero atteso)2
2 = (numero atteso)
UDipartimento di BiologiaUniversità degli Studi di Roma “Tor Vergata”
Una volta calcolato 2 si deve cercare il corrispondente valore di Probabilità
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Il numero di gradi di libertà (gdl) per l’equilibrio di HW è pari a:
[k (k-1)]/2
dove k è il no. di alleli
Sistema a 2 alleli gdl = 1Sistema a 3 alleli gdl = 3Sistema a 4 alleli gdl = 6
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12 = 0.955UDipartimento di Biologia
Università degli Studi di Roma “Tor Vergata”
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P > 0.05 non significativo P < 0.01 molto significativo
UDipartimento di BiologiaUniversità degli Studi di Roma “Tor Vergata”
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Attraverso il test del chi-quadro
possiamo stabilire con quale probabilità
la differenza tra valori osservati e attesi
sia dovuta al caso
E’ stato arbitrariamente scelto
il valore
P = 0,05 come limite per accettare o
rifiutare l’ipotesi nulla
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Quando P > 0.05 si assume che lo scarto tra valori osservati e attesi sia dovuta al caso, e quindi si accetta l’ipotesi di partenza (in questo caso che la popolazione in esame sia in HWE per il locus studiato) mentre, quando P < 0.05, si presume che qualche altro fattore, oltre al caso, abbia prodotto la differenza
Il valore di P indica la probabilità di osservare uno scarto uguale o superiore a quello realmente osservato
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popolazione
no.indi
v
M MN N pM qN
USA Bianchi
OsservatiAttesi
USA NeriOsservati
Attesi
EschimesiOsservati
Attesi
AinuOsservati
Attesi
Abor.Aus.Osservati
Attesi
6129
278
569
121
730
17871783,
8
7978,8
475474,3
2222,3
2223,2
30393045,4
138138,4
8990,4
60
59,3
216213,7
13031299,8
6160,8
54,3
39
39,3
492493,2
0.539
0.532
0.913
0.430
0.178
0.461
0.468
0.087
0.570
0.822
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Quando si studiano le popolazioni umane quanto
spesso le si trova in equilibrio di HW ?
Quasi sempre
E questo nonostante il fatto che uno dei requisiti sia l’esistenza
di incroci casuali tra gli individui della popolazione
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Un 2 significativo ci deve far ipotizzare che
agisce qualche fattore in grado di disturbare
l’HWE ?
Per prima cosa dobbiamo accertarci che lo
scostamento osservato sia ‘reale’,
fondamentalmente dobbiamo porci due
domande:
il campione è rappresentativo ?
la tecnica utilizzata è ‘corretta’ ?
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M MN N tot pM qN
osservati 265 373 155 793 0.569 0.431
attesi 257 388 147
chi-quadrato
0.24 0.65 0.43 1.32
Per 1 grado di libertà per 2 = 1.32 P = 0.25
La discrepanza tra no. di osservati e no. di attesi NON è significativa
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CONTROLLI / / / tot p q
osservati 717 372 85 1174 0.769 0.231
attesi 694.6 416.9 62.6
chi-quadrato 0.73 4.83 8.05 13.61
Per 1 grado di libertà per 2 = 13.61 P = 0.0002252 = 6.40 P = 0.0114
La discrepanza tra no. di osservati e no. di attesi è MOLTO significativa (c’è un difetto di eterozigoti e un eccesso di omozigoti
–/–)
MALATI / / / Tot p q
osservati 120 57 17 194 0.765 0.235
attesi 113.7 69.7 10.7 194.1
chi-quadrato 0.35 2.30 3.75 6.40
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Dobbiamo concludere che per il locus in
questione la popolazione non è in equilibrio
di Hardy-Weinberg ?
NO, dobbiamo prima accertarci che non
abbiano agito 2 possibili fonti di errore:
1. Errore di campionamento
2. Errore tecnico
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Molto verosimilmente si è verificato un errore tecnico: un certo numero di eterozigoti sono stati erroneamente considerati omozigoti –/–
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EQUILIBRIO DI HW NEL CASO DI UN LOCUS CON 3 ALLELI
Esistono 6 genotipi (3 genotipi omozigoti e 3 eterozigoti), in caso di codominanza tra i 3 alleli ai 6 genotipi corrispondono 6 fenotipi
Frequenza allele A1 = p
Frequenza allele A2 = q
Frequenza allele A3 = r
Le frequenze genotipiche vengono ricavate dallo sviluppo del trinomio (p + q + r)2
A1A1 = p2 A2A2 = q2 A3A3 = r2
A1A2 = 2pq A1A3 = 2pr A2A3 = 2qr
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EQUILIBRIO DI HW PER GENI DEL CROMOSOMA X
Femmine 3 genotipi (A1A1, A1A2, A2A2)
Maschi 2 genotipi (A1, A2)
Nei maschi frequenze alleliche e frequenze genotipiche coincidono
Pertanto condizioni dovute ad alleli recessivi di geni legati al cromosoma X sono MOLTO più frequenti nei maschi che nelle femmine (se q è piccolo q2 è MOLTO
piccolo)
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EQUILIBRIO DI HW PER GENI DEL CROMOSOMA X
Esempio: cecità ai colori (daltonismo)
q = 0.08 (cioè 8%)
frequenza di daltonici maschi = q = 0.08
frequenza di daltoniche femmine = q2 = 0.082 = 0.0064 (cioè 0.64%)
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EQUILIBRIO DI HARDY-WEINBERG
E’ valido per specie diploidi a riproduzione sessuata in cui gli incroci avvengono a caso e in cui i vari genotipi hanno in media lo stesso numero di figli (assenza di selezione)
Perché si verifichi equilibrio devono però essere rispettate anche altre condizioni:
assenza di mutazione
assenza di migrazione
assenza di deriva genetica (popolazioni di dimensioni ‘infinite’)
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Riassumendo, l’equlibrio di HW si verifica se:
1) gli incroci avvengono a caso,
e ci troviamo in assenza di
2) mutazione
3) migrazione
4) deriva genetica
5) selezione
quindi
l’assenza di equilibrio indica che una o più di queste condizioni viene violata
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FATTORI CHE DISTURBANO L’EQUILIBRIO DI HW
eccezioni all’accoppiamento casuale
1) stratificazione una popolazione stratificata è una popolazione che contiene un numero di sottogruppi che sono geneticamente separati (es. popolazione degli USA, popolazione del nord Italia dopo la migrazione interna sud nord)
2) accoppiamento assortativo positivo
3) accoppiamento assortativo negativo
4) consanguineità (inincrocio)
tutti questi processi cambiano le frequenze genotipiche ma non quelle alleliche
le situazioni 1), 2) e 4) causano un aumento dei genotipi omozigoti
la situazione 3) causa un aumento del genotipo eterozigote
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MUTAZIONE
A a = tasso di mutazione
f(A) diminuisce ad ogni generazione di una quantità che dipende dal numero di alleli A e da
i tassi di mutazione sono di regola talmente bassi (10-5 – 10-6 per gene per generazione) da non spostare le frequenze alleliche
Esempio con = 10-5 la frequenza di un allele passa da 1 a 0.99 in 5000 generazioni (senza considerare la possibilità di retromutazione a A)
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Il processo di mutazione è la fonte primaria di variabilità
da sola non è in grado di causare cambiamenti evolutivi (cioè non sposta le frequenze alleliche)
associata alla selezione (e al caso) è una potente forza evolutiva
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migrazione spostamento di un certo numero di individui dalla popolazione A alla popolazione B
flusso genico lenta e continua immissione di geni da una popolazione in un’altra (es. popolazioni bianche e africane degli USA)
FATTORI CHE DISTURBANO L’EQUILIBRIO DI HW
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la migrazione:
1. può cambiare il pool genico della popolazione poiché i migranti possono introdurre nella popolazione nuovi alleli
2. può cambiare le frequenze alleliche della popolazione se le frequenze alleliche dei migranti e quelle della popolazione ricevente sono diverse
3. riduce le divergenze genetiche tra le popolazioni
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migrazione
La variazione delle frequenze alleliche dipende da:
1)differenze nelle frequenze alleliche tra popolazione migrante e popolazione ricevente
2)proporzione di migranti
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deriva genetica insieme dei cambiamenti delle frequenze alleliche dovuti esclusivamente al caso, sono più pronunciati in popolazioni di piccole dimensioni
effetto del fondatore collo di bottiglia
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(1) fa fluttuare casualmente nel tempo le frequenze alleliche
(2) conduce a perdita di variabilità genetica all’interno della stessa popolazione
(3) conduce a divergenza genetica tra popolazioni
La deriva genetica
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selezione = riproduzione differenziale di individui aventi caratteristiche genetiche diverse
La selezione naturale è la forza dominante dell’evoluzione di molti caratteri ed ha contribuito a molta della variabilità fenotipica presente in natura, produce organismi che sono finemente adattati al loro ambiente
FATTORI CHE DISTURBANO L’EQUILIBRIO DI HW
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La selezione naturale viene misurata in termini di fitness (w), che è la capacità riproduttiva di un genotipo (= numero medio di figli prodotti dagli individui con quel genotipo)
Generalmente si utilizzano le fitness relative
Il coefficiente di selezione (s) è uguale a (1 – w) ed è una misura dell’intensità della selezione nei confronti di quel genotipo
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esempio di calcolo dei valori di fitness e di coefficiente di selezione
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EFFETTI DELLA SELEZIONE NATURALE SULLE FREQUENZE ALELLICHE
La selezione naturale può:
far variare le frequenze alleliche fino ad eliminare l’allele sfavorevole e fissare l’allele favorevole;
far variare le frequenze alleliche fino al raggiungimento di un equilibrio in cui tutti gli alleli sono mantenuti nella popolazione;
Quale di questi effetti si verifichi dipende dalle fitness relative dei genotipi e dalle frequenze alleliche nella
popolazione
![Page 56: Molte malattie genetiche sono piuttosto rare e presentano frequenze simili in tutte le popolazioni Alcune malattie genetiche sono invece relativamente](https://reader030.vdocumenti.com/reader030/viewer/2022012922/5542eb6a497959361e8d5e75/html5/thumbnails/56.jpg)
La velocità con cui la frequenza di un determinato allele cambia a causa della selezione dipende da:
le relazioni di dominanza tra le fitness dei vari genotipi
le frequenze alleliche
le fitness relative (e quindi dai coefficienti selezione)
![Page 57: Molte malattie genetiche sono piuttosto rare e presentano frequenze simili in tutte le popolazioni Alcune malattie genetiche sono invece relativamente](https://reader030.vdocumenti.com/reader030/viewer/2022012922/5542eb6a497959361e8d5e75/html5/thumbnails/57.jpg)
selezione a vantaggio di un allele (A1)
genotipi A1A1 A1A2 A2A2fitness w11 > w12 > w22
w11 = w12 > w22
w11 > w12 = w22
L’ALLELE A1 E’ DESTINATO A FISSARSI
![Page 58: Molte malattie genetiche sono piuttosto rare e presentano frequenze simili in tutte le popolazioni Alcune malattie genetiche sono invece relativamente](https://reader030.vdocumenti.com/reader030/viewer/2022012922/5542eb6a497959361e8d5e75/html5/thumbnails/58.jpg)
selezione a vantaggio del genotipo eterozigote (polimorfismo stabile)
genotipi A1A1 A1A2 A2A2
fitness w11 < w12 > w22
IL POLIMORFISMO VIENE MANTENUTOLe frequenze dei due alleli all’equilibrio
dipendono dalla differenza tra le fitness dei due genotipi omozigoti
![Page 59: Molte malattie genetiche sono piuttosto rare e presentano frequenze simili in tutte le popolazioni Alcune malattie genetiche sono invece relativamente](https://reader030.vdocumenti.com/reader030/viewer/2022012922/5542eb6a497959361e8d5e75/html5/thumbnails/59.jpg)
Un esempio di polimorfismo bilanciato nell’uomo
![Page 60: Molte malattie genetiche sono piuttosto rare e presentano frequenze simili in tutte le popolazioni Alcune malattie genetiche sono invece relativamente](https://reader030.vdocumenti.com/reader030/viewer/2022012922/5542eb6a497959361e8d5e75/html5/thumbnails/60.jpg)
selezione a svantaggio del genotipo eterozigote (polimorfismo instabile)
genotipi A1A1 A1A2 A2A2 fitness w11 > w12 < w22
SE LE FITNESS DI A1A1 e A2A2 SONO UGUALI IL POLIMORFISMO VIENE
MANTENUTO SOLO SE p = q = 0.5
![Page 61: Molte malattie genetiche sono piuttosto rare e presentano frequenze simili in tutte le popolazioni Alcune malattie genetiche sono invece relativamente](https://reader030.vdocumenti.com/reader030/viewer/2022012922/5542eb6a497959361e8d5e75/html5/thumbnails/61.jpg)
EQUILIBRIO MUTAZIONE-SELEZIONE
per alleli letali dominanti p = 10-5 - 10-6
per alleli letali recessivi q =
poiché = 10-5 – 10-6 = pochi per mille
Alleli letali recessivi generalmente presentano frequenze di 1-2 per mille
![Page 62: Molte malattie genetiche sono piuttosto rare e presentano frequenze simili in tutte le popolazioni Alcune malattie genetiche sono invece relativamente](https://reader030.vdocumenti.com/reader030/viewer/2022012922/5542eb6a497959361e8d5e75/html5/thumbnails/62.jpg)
Calcolo delle frequenze alleliche per conta diretta
2 alleli codominanti 3 genotipi e 3 fenotipi
A1A1 A1A2 A2A2 totale individui(alleli) x y z N(2N)
p(A1) = (2x + y)/2Nq(A2) = (y + 2z)/2N
Queste sono le frequenze alleliche relative osservate
![Page 63: Molte malattie genetiche sono piuttosto rare e presentano frequenze simili in tutte le popolazioni Alcune malattie genetiche sono invece relativamente](https://reader030.vdocumenti.com/reader030/viewer/2022012922/5542eb6a497959361e8d5e75/html5/thumbnails/63.jpg)
Verifica dell’equilibrio di HW
1)A partire dalle frequenze alleliche relative osservate, calcolare le frequenze genotipiche relative attese all’equilibrio:
p2 = frequenza relativa attesa di omozigoti A1A12pq = frequenza relativa attesa di eterozigoti A1A2q2 = frequenza relativa attesa di omozigoti A2A2
2) Calcolare le frequenze genotipiche assolute attese (= quanti individui A1A1, A1A2, A2A2 ci si aspetta di avere nel campione di N individui ) nell’ipotesi che la popolazione sia in equilibrio:
p2 x N = frequenza assoluta degli omozigoti A1A12pq x N = frequenza assoluta attesa di eterozigoti A1A2q2 x N = frequenza assoluta attesa di omozigoti A2A2
![Page 64: Molte malattie genetiche sono piuttosto rare e presentano frequenze simili in tutte le popolazioni Alcune malattie genetiche sono invece relativamente](https://reader030.vdocumenti.com/reader030/viewer/2022012922/5542eb6a497959361e8d5e75/html5/thumbnails/64.jpg)
Verifica dell’equilibrio di HW (segue)
3.Confrontare le frequenze genotipiche assolute osservate con quelle attese:
se non differiscono concludiamo che la popolazione è in equilibrio
se sono molto diverse concludiamo che la popolazione non è in equilibrio (dopo aver verificato che il campione è rappresentativo e che i tre genotipi sono stati correttamente suddivisi = assenza di errore tecnico)
se le differenze non sono molto marcate valutiamo se la tali differenze sono statisticamente significative utilizzando il test del chi-quadrato
Test del chi-quadrato:
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Calcolo delle frequenze alleliche in caso di rapporti di dominanza/recessività tra gli alleli
2 alleli 3 genotipi e 2 fenotipi
A1A1+A1A2 A2A2 totale individui(alleli) x y N(2N)
Ipotizziamo che la popolazione sia in equilibrio, quindi:
f(A1A1+A1A2) = x/N = p2 + 2pq
f(A2A2) = y/N = q2 q = √q2 p = 1-q
A questo punto possiamo stimare la frequenza di eterozigoti nella popolazione
Ovviamente in questo caso non è possibile verificare se la popolazione è in equilibrio
![Page 66: Molte malattie genetiche sono piuttosto rare e presentano frequenze simili in tutte le popolazioni Alcune malattie genetiche sono invece relativamente](https://reader030.vdocumenti.com/reader030/viewer/2022012922/5542eb6a497959361e8d5e75/html5/thumbnails/66.jpg)
Due popolazioni si fondono a formare un’unica popolazione, la popolazione di fusione che frequenze
alleliche presenta ?
La popolazione 1 è composta da N1 individui (= 2N1 alleli) e presenta le seguenti frequenze: f(A1) = y; f(A2) = zquindi tra i 2N1 alleli gli A1 sono 2N1 y e gli A2 sono 2N1 z
La popolazione 2 è composta da N2 individui (= 2N2 alleli) e presenta le seguenti frequenze: f(A1) = k; f(A2) = jquindi tra i 2N2 alleli gli A1 sono 2N2 k e gli A2 sono 2N2 j
Le frequenze alleliche nella popolazione di fusione sono
f(A1) = (2N1 y + 2N2k)/ (2N1 + 2N2)
f(A2) = (2N1 z + 2N2 j)/ (2N1 + 2N2)
Al momento della fusione la popolazione non sarà in equilibrio di HW (presenterà un eccesso di omozigoti), ma, se gli incroci sono casuali, le frequenze genotipiche raggiungeranno i valori attesi dall’equilibrio in una sola generazione