malattie genetiche e cromosomiche
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Approccio alle malattie
genetiche pediatriche:
diagnosi e clinica
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Mutazione
E’ una modificazione permanente, ereditabile, di una o più basi nella sequenza del DNA (genotipo).
Il DNA non codificante è circa il 95% del totale.
Il Fenotipo è dovuto ai caratteri geneticamente determinati e che vengono trasmessi con modalità Dominante o Recessiva tramite autosomi o eterosomi (soprattutto X-linked).
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SINDROME
Difetti multipli legati ad un’unica causa (genetica e non) precoce (embrione) che agisce su più campi di sviluppo durante l’embriogenesi.
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Caratteristiche delle sindromi monogeniche
• Sono molto numerose.
• Sono dovute a mutazioni di un SINGOLO GENE.
• Riconoscono meccanismi di trasmissione mendeliana (AD, AR, X-linked).
• Una stessa mutazione può presentarsi con fenotipi differenti: il fenotipo origina infatti dall’interazione di diversi fattori.
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Principali Sindromi monogeniche
Sindrome a trasmissione AUTOSOMICA DOMINANTE
• ACONDROPLASIA 4p16.3
• ANGELMANN 15q11-q13
• BECKWITH WIEDEMANN 11p15
• CORNELIA DE LANGE 3q26.3
• NOONAN 12q24.2-q24.31
• PREDER WILLI 15q11
• WILLIAMS 7q11
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Sindrome a trasmissione AUTOSOMICA RECESSIVA
• BARDET BIEDL
• FANCONI
Sindrome a trasmissione X-LINKED
• X FRAGILE
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ANOMALIE CROMOSOMICHE
Si indicano tutte le alterazioni che riguardano il NUMERO o la STRUTTURA dei cromosomi
Le anomalie cromosomiche sono responsabili di circa il 50% degli aborti spontanei e sono un’importante causa di malformazioni
Si stima che 1 neonato su 170 presentiun’anomalia cromosomica
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L’epidemiologia delle anomalie cromosomiche
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Principali Sindromi cromosomiche
• SINDROME DI DOWN (trisomia 21)
• SINDROME DI EDWARDS (trisomia 18)
• SINDROME DELL’ X FRAGILE
• SINDROME DI TURNER (XO)
• SINDROME DI KLINEFELTER (XXY)
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TRISOMIE TRISOMIE
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26%
Le trisomie sono le anomalie cromosomiche più frequenti nella specie umana
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Trisomia del cromosoma 21Trisomia del cromosoma 21
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TRISOMIA 21TRISOMIA 21
1 neonato: 750
1:222 di tutte le gravidanze
Età materna Rischio di trisomia 21
• 20-24 1:1400
• >45 1:25
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In circa il 4% dei soggetti Down, la trisomia del cromosoma 21
è conseguente a traslocazione robertsoniana presente in uno dei genitori
Per questo motivo è necessario effettuare l’indagine citogeneticain tutti i soggetti Down anche quando la diagnosi clinica è ovvia
Down
:45,XX,t(14;21)
Down
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Nor Bil Tris. 14 Mon 14 Mon 21 Tris 21
Traslocazioni Robertsoniane
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La Sindrome di Down può essere diagnosticata :
Proposte a donne ad ALTO RISCHIO:• Età superiore a 35 anni• Precedente figlio con S. di Down
• 12°-13° SG VILLOCENTESI (prelievo di cellule da cui si svilupperà
la placenta, i villi coriali appunto)
16°-18° SG AMNIOCENTESI (prelievo di con una siringa di una piccola quantità del liquido amniotico, che avvolge il feto all’interno dell’utero)
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Donne < 35 anni:
• Test sierologico “TRIPLE TEST” (15°-17°SG) ↓ alfa-fetoproteina ↓ estriolo libero ↑ beta HCG
• Ecografia fetale:plica nucalefemore cortoanomalie cardiache o gastrointestinali
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Plica nucale in trisomia 21Plica nucale in trisomia 21
Nei feti affetti da cromosomopatia lo spessore del derma a livello nucale risulta aumentato
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Trisomia 21 e Sindrome di DownTrisomia 21 e Sindrome di Down
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I tratti fenotipici sono molteplici, nessuno patognomonico di per sé, ma assai caratteristici nel loro insieme, e spesso consentono la diagnosi alla nascita.
• IPOTONIA ASSIALE
• Riflesso di Moro +/-
• LASSITA’ DELLE ARTICOLAZIONI
• CRANIO BRACHICFALICO CON OCCIPITE PIATTO
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Piega palmare unicaPiega palmare unica
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• Anomalie cardiache congenite (30-50%)
• Atresia o stenosi duodenale congenita
• Cataratta congenita (15%)
• Malattie polmonari croniche (30%)
• Epilessia (37%)
• Elevata incidenza di patologie autoimmuni.
• Elevata incidenza di leucemia mieloide acuta.
• Grado variabile di ritardo mentale.
• Ritardo di crescita.
• Deficit sensoriali acquisiti (50%): udito, vista
• Osteoporosi con conseguente frattura delle ossa lunghe (50%)
• Demenza presenile tipo Alzheimer (42%)
Problemi di salute nelle persone Down
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Anomalie cardiache congenite (30-50%)
LIEVI (come alcune comunicazioni interventricolari) possono andare verso una risoluzione spontanea
GRAVI possono essere corretti chirurgicamente in modo definitivo o palliativo
Dopo i 18 anni è poi necessario eseguire periodicamente (a
distanza di 4-5 anni) un ecocolordoppler cardiaco, per
evidenziare l'eventuale comparsa di un prolasso della mitrale che
ha in queste persone una incidenza del 50% rispetto al 15% delle
persone che non hanno la SD.
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Eccesso di peso e obesità
Aumento improvviso dell'andamento dei vari centili del peso, a partire dall'età di 9 anni
Malattie autoimmuni Celiachia, Diabete, ipotiroidismo ………
Il 50% delle persone con SD presentano ipotiroidismo subclinico (TSH 5-10 mU/L, FT3 e FT4 normali)
Con il tempo tende a progredire verso l’ipotiroidismo comclamato.
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Controllo ortopedico
Il più rilevante di questi problemi è la dislocazione atlanto-assiale, cioè l'allontanamento del dente dell'epistrofeo dalla lamina anteriore dell'atlante
SSintomatologia clinica può essereintomatologia clinica può essere::• assente • modestemodeste turbe neurologiche turbe neurologiche ( (formicolio agli arti superioriformicolio agli arti superiori) ) • più gravipiù gravi ( (difetti della deambulazione, mancato controllo degli difetti della deambulazione, mancato controllo degli sfinteri,sfinteri, paralisi completa e morteparalisi completa e morte) ) quando il dente dell'epistrofeo quando il dente dell'epistrofeo determina una compressione sul midollo spinaledetermina una compressione sul midollo spinale
Il difetto è in genere dovuto Il difetto è in genere dovuto ((10% dei soggetti10% dei soggetti)) a malformazione a malformazione del dente dell'epistrofeo ed alla lassità dei legamenti che lo del dente dell'epistrofeo ed alla lassità dei legamenti che lo tengono aderente all'atlante,tengono aderente all'atlante, ma solo l'1% di queste va incontro ma solo l'1% di queste va incontro aconseguenze più gravi. aconseguenze più gravi.
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Demenza presenile tipo Alzheimer (42%)
Rischio aumentato rispetto alla popolazione non Down di andare incontro al morbo di Alzheimer
Il gene precursore della sostanza amiloide (una delle componenti anatomopatologiche dell'Alzheimer) è localizzato nel cromosoma 21 e viene espresso in eccesso
Ne consegue che la sostanza amiloide si deposita precocemente nel cervello dei soggetti con SD, in particolare negli strati superficiali dei lobi frontali cerebrali
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MONOSOMIE MONOSOMIE
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Metafase I
Anafase I
Meiosi IMeiosi II
Un gamete con un cromosoma in più si può formare in seguito a non-disgiunzione alla
meiosi I o alla meiosi II
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46 cromos
24 cromos22 cromos
22 cromat 22 cromat 24 cromat 24 cromat
Non disgiunz. alla MI
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46 cromos
23 cromos23 cromos
23 cromat 23 cromat 24 cromat 22 cromat
Non disgiunz. alla MII
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Monosomie autosominche complete
mai riscontrate nel soggetto vivente
Aborto
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Possibili monosomie dei cromosomi sessuali
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La maggior parte dei soggetti 45,X si origina in
seguito a un errore nella spermatogenesi o alla
perdita del cromosoma del sesso di origine
paterna nelle prime fasi dell’embriogenesi
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Cariotipo: 45,X (~1/2.500 neonati femmine)
![Page 35: malattie genetiche e cromosomiche](https://reader031.vdocumenti.com/reader031/viewer/2022012313/556db51ad8b42aed2e8b45e4/html5/thumbnails/35.jpg)
Feto con cariotipo 45,X
45,X fetuses are frequently associated with nuchal cysts, severe lymphedema,or hydrops fetalis.
![Page 36: malattie genetiche e cromosomiche](https://reader031.vdocumenti.com/reader031/viewer/2022012313/556db51ad8b42aed2e8b45e4/html5/thumbnails/36.jpg)
Cariotipi associati alla sindrome di Turner
45,X
46,X,i(Xq)
45,X/46,XX
L’isocromosoma Xq è sempre inattivo.L’associazione i(Xq)/sindrome di Turner suggerisce che la sindrome è dovuta a aploinsufficineza di geni localizzati in Xp
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Caratteristiche tipiche della SdT e patologie associate:
Ipogonadismo ipergonadotropo
bassa statura anomalie cardio-
vascolari, renali dismorfismi facciali,
anomalie mani e piedi
linfedema,
Patologie autoimmuni (celiachia, tiroidite, diabete mellito)
Ipertensione Aumentato rischio di
sviluppare sovrappeso/obesità
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SINDROME DI TURNERSINDROME DI TURNER
• GH
• ESTROGENI..ESTRO- PROGESTINICI
La terapia endocrinologica ha lo scopo di
migliorare la prognosi staturale e di
indurre e mantenere i caratterri sessuali
secondari
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Frequenza alla nascita: 1 su 1000 neonati maschi
Sindrome di KlinefelterSindrome di Klinefelter
Soggetti affetti : 47 cromosomi, con un cromosoma X sovrannumerario
Cariotipo: 47, XXY
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• ipogonadismo (testicoli di dimensioni ridotte)
• bassi livelli di testosterone
• mancata produzione di spermatozoi
(azoospermia)
• sterilità
• sproporzione tra lunghezza degli arti e tronco
• statura superiore alla media
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I bambini, imparano spesso a parlare molto più tardi rispetto ai
coetanei e possono avere difficoltà ad imparare a leggere ed a
scrivere
la maggior parte ha difficoltà verbali
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Come e quando è diagnosticata l'XXY?
Prima della nascita:
amniocentesi o CVS
Prima Infanzia: Difficoltà del bambino nell'imparare a comunicare;Difficoltà con lettura e scrittura;Atteggiamento timido e passivo (n.b.: molti bambini hanno queste caratteristiche pur non avendo la sindrome XXY)Alta statura
Adolescenza: per lo sviluppo di ginecomastia e ritardo di pubertàdisposizione ginoide adipe
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Diagnosi spesso viene posta solo in età adulta, nel
corso di analisi eseguite per infertilità di coppia:
circa il 10% dei maschi azoospermici (con liquido
seminale privo di spermatozoi) presenta sindrome di
Klinefelter
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SINDROME DI KLINEFELTER
• Alta statura disarmonica
• Ipogonadismo ipergonadotropo
• Ginecomastia
• Obesità (adulti)
• Ritardo mentale lieve, variabile
XXY
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• sviluppo puberale completo• alta statura• aspetto modestamente ginoide• evidente dissociazione tra lo sviluppo del pene e delle gonadi con grave ipotrofia testicolare.
CARIOTIPO 47 XXY S.KLINEFELTER
FOLLOW-UP periodico pereventuale indicazioneterapeutica sostitutiva
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DELEZIONIDELEZIONI
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Wolf-Hirschhorn syndrome patients: 4p-( circa 1:50.000)
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Delezione cromosomica terminale in 4p e sindrome di Wolf-Hirschhorn
Le malformazioni
fenotipiche associate
alla delezione sono causate
dalla monosomia per una serie
di geni contenuti
nella regione deleta
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Esempio di delezione interstiziale
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Delezione di un cromosoma 15q11-q13 e sindrome di Prader-Willi.Questa delezione ha una frequenza di circa 10.000
15
~4 Mb
N.B.: delezioni di questa taglia sono ai limiti del rilevamento microscopico.Ai fini diagnostici occorre quindi utilizzare metodi di citogenetica molecolare
(FISH)
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• Delezione del braccio lungo cromosoma 15di origine paterna
• Disomia uniparentale materna
• Traslocazione
• Mutazione dell’Imprinting Center
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Tecniche diagnosticheTecniche diagnostiche
• CARIOTIPO con “allungamento” (> 550 bande)
• Ricerca dei POLIMORFISMI GENETICI (per disomia uniparentale materna)
• FISH (Fluorescent in situ Hybridization) l’adesione della sonda di DNA (complementare alla
regione 15q11-13) al cromosoma 15 si evidenzia come un’immagine fluorescente
• Test di METILAZIONE del DNA permette di evidenziare una delezione e di
differenziarne l’origine (paterna o materna), senza la necessità di studiare il cariotipo dei genitori
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fenotipo tipico
fenotipo più lieve,migliori funzioni
cognitive
disomia e fenotipo più grave trisomie 15 (mosaici)
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Prader-Willi Syndrome
(circa 1:10.000)
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è la forma più comune di obesità su base genetica, è la forma più comune di obesità su base genetica, dovuta ad una anomalia del cromosoma 15dovuta ad una anomalia del cromosoma 15
incidenza: 1:10.000 - 1:16.000incidenza: 1:10.000 - 1:16.000
SINDROME di PRADER – WILLI (PWS)SINDROME di PRADER – WILLI (PWS)SINDROME di PRADER – WILLI (PWS)SINDROME di PRADER – WILLI (PWS)
• ipotonia neonatale generalizzata• tipiche note dismorfiche• ritardo psicootorio variabile• iperfagia obesità grave• ipogonadismo• iposomia
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Iperfagia
Gravi complicanze
Obesità
Morte prematura
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PWS: Criteri maggiori ( Holm)
PWS: Criteri maggiori ( Holm)
1 - Ipotonia neonatale ed infantile che si risolve con l’età
2 - Difficoltà di alimentazione nell’infanzia con stentato accrescimento ponderale
3 - Obesità centrale che inizia tra 1 e 6 anni di età
4 - Tratti somatici caratteristici (occhi a mandorla; strabismo; microdontia; bocca con angoli rivolti
in giù)5 - Ipogonadismo: ipogenitalismo e sviluppo
puberale incompleto6 - Sviluppo psicomotorio ritardato e deficit
mentale 7 - Problemi comportamentali (iperfagia)8 - Anomalie citogenetiche / molecolari tipiche
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3 anni
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PWS: Criteri minori (Holm)
PWS: Criteri minori (Holm)
1 - Anamnesi neonatale tipica 2 - Caratteristiche comportamentali (accessi di
ira, atteggiamento ossessivo/compulsivo) 3 - Disturbi del sonno / apnea 4 - Iposomia dall’età di 15 anni 5 - Ipopigmentazione 6 - Acromicria (mani < 25°c.le , piedi < 10° c.le) 7 - Mani affusolate con margine ulnare
rettilineo 8 - Anomalie oculari 9 - Saliva densa e viscosa 10 - Lesioni cutanee da grattamento 11 - Deficit del linguaggio
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IPOTONIA
IPERFAGIA
IPOGONADISMOIPOSOMIA
RIDOTTA SENSIBILITA’ AL DOLORE
DISTURBI DEL SONNO
DISTURBI DELLA TERMOREGOLAZIONE
DISFUNZIONE
IPOTALAMICA
DISFUNZIONE
IPOTALAMICA
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FAMIGLIAFAMIGLIA
GHGH
SPECIALISTA ENDOCRINOLOGOSPECIALISTA ENDOCRINOLOGOPSICOLOGOPSICOLOGO
FISIOTERAPISTAFISIOTERAPISTALOGOPEDISTALOGOPEDISTA
CARDIOLOGOCARDIOLOGO OCULISTAOCULISTA
OTORINOLARINGOIATRAOTORINOLARINGOIATRAORTOPEDICOORTOPEDICO
PEDIATRAPEDIATRA
EDUCATORIEDUCATORI
DIETOLOGODIETOLOGO
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q11.23
Chromosome 7q deletion and Williams syndrome(circa 1:20.000)
7
(1,5 Mb)
N.B.:Non identificabile con citogenetica classica
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Sindrome di WilliamsSindrome di Williams
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Effetti delle trisomie autosomiche sul fenotipo
In generale:Basso peso alla nascitaRitardo mentaleBassa staturaFacies dismorficaVarie anoamlie di m ani e piediDifetti cardiaci congenitiMalformazioni cerebra liMalformazioni del sistem a genito-urinario
Effetti delle aneusomie sul fenotipo
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TRASLOCAZIONI TRASLOCAZIONI
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In 85.000 gravidanze: 455 traslocazioni:
0,5%
.
Cromosoma in
aneuploidia
Numero fra
gli aborti
spontanei
Numero fra
i neonati
1 trisomia 0 0
2 trisomia 159 0
3 trisomia 53 0
4 trisomia 95 0
5 trisomia 0 0
6-12 trisomia 561 0
13 trisomia 128 17
14 trisomia 275 0
15 trisomia 318 0
16 trisomia 1229 0
17 trisomia 10 0
18 trisomia 223 13
19-20 trisomia 52 0
21 trisomia 350 113
22 trisomia 424 0
XYY disomia 4 46
XXY disomia 4 44
XO monosomia 1350 8
XXX trisomia 21 44
Traslocazioni 239 216
Triploidie 1275 0
Tetraploidie 450 0
Mosaici 280 49
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Traslocazioni reciproche e
loro conseguenze
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In seguito alla traslocazione si formano due cromosomi derivativi
![Page 71: malattie genetiche e cromosomiche](https://reader031.vdocumenti.com/reader031/viewer/2022012313/556db51ad8b42aed2e8b45e4/html5/thumbnails/71.jpg)
der(4)t(4;8)(p16;p23) and
Wolff-Hirschhorn syndrome
![Page 72: malattie genetiche e cromosomiche](https://reader031.vdocumenti.com/reader031/viewer/2022012313/556db51ad8b42aed2e8b45e4/html5/thumbnails/72.jpg)
![Page 73: malattie genetiche e cromosomiche](https://reader031.vdocumenti.com/reader031/viewer/2022012313/556db51ad8b42aed2e8b45e4/html5/thumbnails/73.jpg)
Sindrome dell’ X FRAGILE (o di Martin Bell)E’ La causa più comune di ritardo mentale nel maschio, ed è la
seconda per importanza in totale dopo la S. di Down.
Colpisce circa 1 / 4000 nati
Legata alla presenza di un sito fragile sul cromosoma X.
Mutazione responsabile della espansione di una tripletta (CGG) nel gene denominato FMR-1 localizzato nella regione Xq27.3:
condizioni normali: n° triplette 6 – 50
soggetti con premutazione: 50 – 200
soggetti affetti: > 200
AMPLIFICAZIONE ipermetilazione responsabile di mancata trascrizione e frattura cromatidica
La transizione da stato di premutazione a quello di mutazione è possibile solo nell’ambito della meiosi femminile in seguito ad un meccanismo di imprinting materno.
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Alla nascita il fenotipo normale
In seguito:
• alta statura
• macrocefalia
• facies allungata con mento prominente
• Ipertelorismo
• padiglioni auricolari ampi e sporgenti
• palato ogivale
• iperlassità articolare
• macrorchismo con esordio puberale
• Ipotonia
• RITARDO MENTALE evolutivo medio-grave
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Neonato con malformazioni multiple
Avvio di un processo diagnostico complesso il cui obiettivo primario è giungere ad una precisa definizione nosologica.
ITER DIAGNOSTICO spesso problematico :
Identico pattern fenotipico può riconoscere cause e processi evolutivi diversi.
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ITER DIAGNOSTICO
1. Indagine anamnestica.
2. Analisi del fenotipo.
3. Esecuzione di indagini specialistiche.
ESPERIENZA
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ANAMNESI
1. FAMILIARE compilazione di un albero genealogico
possibili fattori preconcezionali :
CONSANGUINEITA’,POLIABORTIVITA’,
MORTI NEONATALI, ETA’ AVANZATA PATERNA
O MATERNA.
2. GRAVIDICA
3. PERINATALE