le malattie neuromuscolari. counselling ed indagini genetiche presente e futuro
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Presentazione della prof.ssa Paola Mandich, Dipartimento di Neuroscienze, Riabilitazione, Oftalmologia, Genetica, Università degli studi di Genova, nell'ambito del Corso "Le malattie neuromuscolari: diagnosi, follow-up e complicanze", Udine, 16 dicembre 2013.TRANSCRIPT
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Le malattie neuromuscolari dell’adulto: dalla
diagnosi al follow up e gestione delle complicanze.
Creazione di un percorso assistenziale coordinato
per le malattie neuromuscolari.
Udine - 16 dicembre 2013
Counselling ed indagini genetiche:
presente e futuro
Paola Mandich, Emily BelloneDipartimento di Neuroscienze, Riabilitazione, Oftalmologia, Genetica e Materno-Infantile
Università degli Studi di Genova
U.O. C. Genetica MedicaIRCCS Azienda Ospedaliera Universitaria S. Martino –IST
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Neuropatie
ereditarie
motorie
Neuropatie
ereditarie
sensitivo-
motorie
Neuropatie
ereditarie
sensitivo-
motorie
Neuropatie
ereditarie
sensitive
Paraparesi
ereditarie
sclerosi
laterale
amiotrofica
Atassie
ereditarie
demenze
ereditarie
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Neuropatie
ereditarie
motorie
Neuropatie
ereditarie
sensitivo-
motorie
Neuropatie
ereditarie
sensitivo-
motorieParaparesi
ereditarie
SNC vs SNP
assonopatie lunghezza-dipendenti
progressive
motorie e sensitive
ereditarie
BSCL2 – SPG17
Atlastin-1 – SPG3A
KIF5A – SPG10
REEP1 – SPG33
NIPA1 – SPG6
Spastin – SPG4 mielinizzazione
traffico di membrana
trasporto assonale
organizzazione citoscheletro
funzione mitocondriale
proteine ubiquitarie
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Neuropatie ereditarie sensitivo-motorie
HMSN, CMT o …?
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Neuropatia periferica
• Polineuropatia cronica
� Simmetrica, bilaterale
� Lunghezza-dipendente
� Con alterazioni scheletriche
�neuropatia ereditaria
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Neuropatie periferiche ereditarie
• incidenza 1:2500
• esordio variabile (1°-6° decade)
• decorso lentamente progressivo
• ampio spettro di manifestazioni cliniche
• notevole variabilità clinica inter- ed intrafamiliare
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Neuropatia periferica
Prevalentemente
demielinizzante
60%
CMT1
Prevalentemente assonale
40%
CMT2 HMN HSN
Forme intemedie
?
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Inquadramento genetico delle
neuropatie ereditarie
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Danno prevalente della mielina
NDRG1
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DYNC1H1/dynein heavy chain 1
Danno prevalentemente assonale
TRPV4 MED25
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Danno della mielina e dell’assone
INF2
PRPS1 GNB4
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Complessità genetica CMT
Approccio razionale al test molecolare
1. Sospetto clinico: anamnesi ed esame neurologico
2. Neurofisiologia (precoce e follow up)
3. Analisi genetica
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Diagnosi differenziale
• Clinica
� ipoacusia
� tremore
� coinvolgimento SNC
� paralisi diaframma e corde vocali
� anomalie pupillari
• EMG/ENG
• Liquor
• NMR encefalo – midollo – cauda
• Biopsia
• Genetica
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Genetic testingGenetic testing
• should be conducted for the accurate diagnosis and classification of hereditaryneuropathies
• may be considered in patients with cryptogenic polyneuropathy who exhibit a classichereditary neuropathy phenotype
• should be guided by the clinical phenotype, inheritance pattern (if available) and electrodiagnostic features (demyelinating vs axonal)”.
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Correlazione fenotipo-genotipo &
frequenze relative dei geni mutati
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CMT sensitivo-motorie
primariamente demielinizzanti
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CMT1 (AD o
sporadiche)
17p11.2 duplicazione
CMT1A (42%)
(de-novo)
si
HNPP 17p11.2 delezione 32%
PMP22 puntiformi 13%
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CMT1 (AD o
sporadiche)
17p11.2 duplicazione CMTX (19.7%)no trasmissione
maschio-maschio
CMT1A (42%)
(de-novo)
no analisi
GJB1
mutazione
si
HNPP 17p11.2 delezione 32%
PMP22 puntiformi 13%
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CMTX
% di CMTX Gene/locus proteina
CMTX1 90% GJB1 Connexin 32
CMTX2 ? Xp22.2 ?
CMTX3 ? Xq26 ?
CMTX4 ? Xq24-q26.1 ?
CMTX5 ? PRPS1 Riboso-fosfato pirofosfokinasi 1
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CMT1 (AD o
sporadiche)
17p11.2 duplicazioneno trasmissione
maschio-maschio
CMT1A (42%)
(de-novo)
no analisi
GJB1
mutazione
analisi
SH3TC2
no mutazionesi
13%mutazione
analisi
PMP22
no mutazione
mutazione
5%
analisi
MPZ
no mutazione
mutazione4%
VCN≤10m/s
coinvolgimento nervi
cranici, scoliosianalisi
EGR2
no mutazione
mutazione
2%
analisi
LITAF
no mutazione
mutazione1%
si
CMTX (19.7%)
esordio precoce
VCN 10-15m/s
analisi
NEFL
no mutazione?
CMT1 86.7% (17p11.2dupl + GJB1+SH3TC2 74.7%)
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CMT primariamente assonali
motorie e sensitivo-motorie
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CMT2
(AD o sporadiche)
trasmissione
maschio-maschio
si
analisi GJB1
analisi
MPZ
no
CMTX
analisi
MNF2
analisi
GDAP1
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MNF2
• Variabilità clinica inter- intrafamiliare
� Esordio < 5 anni: rapida progressione e perdita deambulazione 3-4°
decade
� Esordio tardivo: quadro più lieve, progressione lenta
• Elevata frequenza di mutazioni de novo che possono mimare
una trasmissione autosomica recessiva
• Rari casi di mutazioni in eterozigosi composta/omozigosi
• Mutazioni con penetranza incompleta
• Mutazioni missense di incerto significato
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Polineuropatia sensitivo-motoria di tipo demielinizzante
Paziente 10: c.332 C>G p.Ser111Cys
• Anamnesi familiare: positiva
• Esordio <10 anni
Polineuropatia sensitivo-motoria di tipo assonale
• Anamnesi familiare: positiva
• Esordio a 39 anni circa
Paziente 11: c.370 A>G p.Thr124Ala
MPZ
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Leu44Ser/Cys88Phe Arg120Gly
GDAP1
• Esordio precoce (<5 anni)
• Perdita deambulazione e deficit anche prossimale
• Esordio tardivo
• Quadro clinico lieve
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CMT2
(AD o sporadiche)
trasmissione
maschio-maschio
5%
si
analisi GJB1
analisi
MPZ
mutazione
no
CMTX
analisi
MNF210% (6.3%)
mutazione
analisi
GDAP1mutazione 6% AR
7% AD
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PazientePazientePazientePaziente TrasmissioneTrasmissioneTrasmissioneTrasmissione FenotipoFenotipoFenotipoFenotipo cDNAcDNAcDNAcDNASostituzioneSostituzioneSostituzioneSostituzioneaminoacidicaaminoacidicaaminoacidicaaminoacidica
DominioDominioDominioDominio BibliografiaBibliografiaBibliografiaBibliografia
1 isolato dHMN c.100G>A p.Gly34Arg α-cristallino Capponi et al., 2011
2 AD CMT2 c.116C>T p.Pro39Leu N-terminale Houlden et al., 2008
3 AD dHMN c.121G>A p.Glu41Lys N-terminale Capponi et al., 2011
4 isolato CMT2 c.407G>T p.Arg136Leu α-cristallino Capponi et al., 2011
5 AD CMT2 c.476_477delCT p.Ser158fs α-cristallino Mandich et al., 2010
6;7 AD; isolato dHMN; dHMN c.539C>T p.Thr180Ile α-cristallino Luigetti et al., 2010
8 isolato CMT2 c.562C>T p.Arg188Trp α-cristallino Capponi et al., 2011
Mutazioni HSPB1: casistica
167 casi indice, 64 dHMN e 103 CMT2
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CMT2
(AD o sporadiche)
trasmissione
maschio-maschio
analisi GJB1
analisi
MPZ
mutazione
analisi RAB7
no
no mutazione
CMTX
prevalentemente
sensitiva, ulcere
AAII
esordio precoce,
coinvolgimento corde
vocali e diaframma,
debolezza prossimale prevalenza AASS
analisi GARS
neuropatia
prevalentemente
motoria
analisi NEFL (?%)
analisi
MNF2
mutazione
analisi TRPV4 analisi HSBP1
(5%) e HSBP8
associata a
cardiopatia
analisi LMNA 0%
analisi
GDAP1mutazione
si
5%
10% (6.3%)
6% AR
7% AD
CMT2 30.3%
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Forme ad esordio precoce (0-12 mesi)
![Page 32: Le malattie neuromuscolari. counselling ed indagini genetiche presente e futuro](https://reader033.vdocumenti.com/reader033/viewer/2022042700/55895f11d8b42a4d718b45b3/html5/thumbnails/32.jpg)
40%
PMP22
MNF2
GDAP1
EGR2
SH3TC2
MPZ
![Page 33: Le malattie neuromuscolari. counselling ed indagini genetiche presente e futuro](https://reader033.vdocumenti.com/reader033/viewer/2022042700/55895f11d8b42a4d718b45b3/html5/thumbnails/33.jpg)
Efficacia della diagnostica
molecolare nelle CMT
![Page 34: Le malattie neuromuscolari. counselling ed indagini genetiche presente e futuro](https://reader033.vdocumenti.com/reader033/viewer/2022042700/55895f11d8b42a4d718b45b3/html5/thumbnails/34.jpg)
CMT2 25%
CMT2 27-30%
CMT2 62.6%
CMT1 80%
CMT1 86.7%
CMT1 95.6%
CMT2 35%CMT1 66%
CMT2 34.4%CMT1 98.2%
Effetto fondatore?
ENG/EMG?
Ambulatorio CMT?
![Page 35: Le malattie neuromuscolari. counselling ed indagini genetiche presente e futuro](https://reader033.vdocumenti.com/reader033/viewer/2022042700/55895f11d8b42a4d718b45b3/html5/thumbnails/35.jpg)
17p11.2, PMP22, MPZ, GJB1, MNF2
![Page 36: Le malattie neuromuscolari. counselling ed indagini genetiche presente e futuro](https://reader033.vdocumenti.com/reader033/viewer/2022042700/55895f11d8b42a4d718b45b3/html5/thumbnails/36.jpg)
La scelta del test genetico deve essere guidata da
• definizione diagnosi clinica• anamnesi, valutazione clinica
• modalità di trasmissione
• risultati dei test neurofisiologici (e neuropatologia)
• identificazione di un appropriato protocollo diagnostico-molecolare
in base alle frequenze note di mutazione
• disponibilità di metodiche adeguate/aggiornate
![Page 37: Le malattie neuromuscolari. counselling ed indagini genetiche presente e futuro](https://reader033.vdocumenti.com/reader033/viewer/2022042700/55895f11d8b42a4d718b45b3/html5/thumbnails/37.jpg)
U.O. di Neurologia
U.O. di Neurofisiologia
U.O. di Neuropsichiatria Infantile
U.O. di Fisiatria
U.O. di Genetica Medica
Ambulatorio Integrato per la diagnosi e la cura delle neuropatie
ereditarie del sistema nervoso periferico
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1) diagnosi differenziale
- forme acquisite
- altre forme geneticamente determinate non CMT (18.9%)
Ambulatorio Integrato per la diagnosi e la cura delle neuropatie
ereditarie del sistema nervoso periferico
![Page 39: Le malattie neuromuscolari. counselling ed indagini genetiche presente e futuro](https://reader033.vdocumenti.com/reader033/viewer/2022042700/55895f11d8b42a4d718b45b3/html5/thumbnails/39.jpg)
![Page 40: Le malattie neuromuscolari. counselling ed indagini genetiche presente e futuro](https://reader033.vdocumenti.com/reader033/viewer/2022042700/55895f11d8b42a4d718b45b3/html5/thumbnails/40.jpg)
![Page 41: Le malattie neuromuscolari. counselling ed indagini genetiche presente e futuro](https://reader033.vdocumenti.com/reader033/viewer/2022042700/55895f11d8b42a4d718b45b3/html5/thumbnails/41.jpg)
![Page 42: Le malattie neuromuscolari. counselling ed indagini genetiche presente e futuro](https://reader033.vdocumenti.com/reader033/viewer/2022042700/55895f11d8b42a4d718b45b3/html5/thumbnails/42.jpg)
![Page 43: Le malattie neuromuscolari. counselling ed indagini genetiche presente e futuro](https://reader033.vdocumenti.com/reader033/viewer/2022042700/55895f11d8b42a4d718b45b3/html5/thumbnails/43.jpg)
1) diagnosi differenziale
- forme acquisite
- altre forme geneticamente determinate non CMT (18.9%)
2) inquadramento clinico e prognosi
3) terapia riabilitativa
4) identificazione del difetto genetico
Ambulatorio Integrato per la diagnosi e la cura delle neuropatie
ereditarie del sistema nervoso periferico
![Page 44: Le malattie neuromuscolari. counselling ed indagini genetiche presente e futuro](https://reader033.vdocumenti.com/reader033/viewer/2022042700/55895f11d8b42a4d718b45b3/html5/thumbnails/44.jpg)
Ruolo del genetista nell’inquadramento diagnostico-
terapeutico delle neuropatie periferiche
• integrazione con il neurologo e neurofisiologo per la
definizione della diagnosi
• appropriatezza dell’indicazione e scelta del test molecolare
• consulenza genetica al paziente e ai famigliari
![Page 45: Le malattie neuromuscolari. counselling ed indagini genetiche presente e futuro](https://reader033.vdocumenti.com/reader033/viewer/2022042700/55895f11d8b42a4d718b45b3/html5/thumbnails/45.jpg)
Perché?
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Diagnosi molecolare
Consulenza genetica
Calcolo del rischio di ricorrenza
Diagnosi molecolare nei
famigliari
Diagnosi prenatale
Maggiore accettazione della
malattia
Miglioramento della qualità di vita
Gestione del paziente
Evitare il ricorso a indagini invasive
Evitare il ricorso a terapie immunosoppressive e/o chirurgia
ortopedica inappropriata
Intervento fisiatrico precoce e accesso a trials CMT-specifici
![Page 47: Le malattie neuromuscolari. counselling ed indagini genetiche presente e futuro](https://reader033.vdocumenti.com/reader033/viewer/2022042700/55895f11d8b42a4d718b45b3/html5/thumbnails/47.jpg)
Il futuro (prossimo)
• Next Generation Sequencing
� Analisi del genoma
� Analisi dell’esoma
� Analisi di pannelli di geni (targeting sequencing)
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![Page 49: Le malattie neuromuscolari. counselling ed indagini genetiche presente e futuro](https://reader033.vdocumenti.com/reader033/viewer/2022042700/55895f11d8b42a4d718b45b3/html5/thumbnails/49.jpg)
Rossor et al., 2013
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Rossor et al., 2013
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Problematiche
• Quali varianti hanno significato clinico?
• Medicalizzazione e stress psicologico per sovrastima del
significato delle varianti identificate
• Necessità di studi di popolazione per stima accurata della
frequenza delle varianti e del rischio associato
• Selezione dei pazienti e consulenza genetica pre-test
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• L’analisi dei dati del pannello/esoma deve essere fatta da
persone esperte con conoscenza specifica della patologia/e e
dei geni analizzati
• I risultati dell’analisi vanno validati e valutati nel contesto
clinico del paziente in un approccio multidisciplinare
• La consulenza genetica ai pazienti ed alle famiglie deve essere
fatta da persone in grado di integrare I dati ottenuti dall’analisi
NGS con i dati clinici, il rischio familiare e personale dei
pazienti, la prognosi e l’eventuale terapia della patologia in
esame
Quindi: