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L’enigma sepsi
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La sepsi:
Sindrome clinica, costituita da un insieme di specifiche alterazioni emodinamiche, respiratorie, metaboliche e immunologiche, scatenata da un processo infettivo ma che ha come substrato patogenetico un’abnorme risposta infiammatoria sistemica da parte dell’ospite.
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Epidemiologia:• Negli Stati Uniti la sepsi è oggi responsabile di
oltre 200.000 decessi l’anno con un’ incidenza annua compresa tra 1,5% e 8% e in progressivo aumento
• Interessa generalmente pz ricoverati in ICU per periodi raramente inferiori alle 2-3 settimane
• Negli ultimi 20 anni si e’ registrato un forte incremento delle infezioni da GRAM+ con una significativa crescita delle infezioni fungine
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Sepsi batterica• Sepsi da Gram-:
Enterobatteriacee: E.coli
Klebsiella
P.aeruginosa
SEDI: polmone, cavità addominale, torrente ematico, tratto urinario
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Sepsi batterica
• Sepsi da Gram+:
Stafilococchi: S.aureus
S.coagulasi negativi
Streptococchi: S.pyogenes
S.viridans
S.pneumoniae
SEDI:cute,tessuti molli,CIV,sangue,app.respiratorio
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Fattori di rischio:
• Fattori epidemiologici: aumento dell’età media e delle patologie associate ad un maggior rischio di infezioni (neoplasie, AIDS, interventi chirurgici, malattie croniche)
• Fattori iatrogeni: diffuso uso di mezzi invasivi (cateteri venosi centrali, ventilazione meccanica), antibiotici a largo spettro e corticosteroidi
• Fattori ambientali:mancanza di barriere fisiche tra i pz e inosservanza delle norme igieniche
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Patogenesi:
• Focolaio primitivo d’infezione: focolaio sepsigeno o porta d’ingresso a livello del quale i microrganismi si moltiplicano e diffondono nel sangue circolante in gittate successive
• Tratto genitourinario• Vie biliari• Apparato respiratorio
(immunodepressi,ventilazione assistita)• Tratto gastrointestinale• Sedi di cateterismo ed endoscopia
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Sepsi, setticemia e batteriemia
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• Batteriemia: i batteri responsabili di un processo morboso localizzato (polmonite,enterite) invadono, anche se transitoriamente, il circolo ematico, dove possono essere identificati mediante adeguate indagini microbiologiche(emocolture)
Può determinare la diffusione metastatica dell’infezione in altre sedi dell’organismo
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• Setticemia: costante e massiccia presenza in circolo di batteri e dei loro prodotti tossici in seguito a:
-un processo infettivo sostenuto da batteri con particolari caratteri di virulenza (streptococchi e stafilococchi)
-ridotta capacità difensiva dell’ospite
• Piemia: formazione di ascessi multipli sottocutanei e in diversi organi interni
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• SEPSI: risposta infiammatoria sistemica che in genere consegue alla presenza di gravi e consistenti infezioni (polmone, addome, vie urinarie)
-invasione microbica del circolo ematico non è indispensabile dal momento che la diffusione sistemica dei prodotti microbici è sufficiente a innescare tale risposta.
-massiccia rilascio di citochine infiammatorie(TNF, IL-1, IL-6, IFN-γ, IL-12, IL-8)
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Diagnosi:
• Lo strumento diagnostico fondamentale per la diagnosi delle batteriemie e delle setticemie è l’emocoltura.
• La diagosi di sepsi è fondamentalmente clinica dal momento che l’emocoltura non è necessariamente positiva.
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• La sepsi è un processo dinamico
• Infezione:primum movens
• Meccanismo patogenetico: abnorme attivazione del SI e della risposta infiammatoria che si autoperpetua in modo anomalo determinando danni irreversibili
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La sepsi è il risultato di complesse interazioni tra i prodotti microbici , i leucociti, i fattori umorali e
l’endotelio vascolare.
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INFIAMMAZIONE ACUTA
• Meccanismo di difesa precoce finalizzato a
contenere l’infezione e a prevenirne la diffusione
dal sito iniziale.
• E’ il segnale per successive risposte immunitarie
specifiche.
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Immunità innata:
Il SI innato è la prima linea di difesa dell’organismo nei confronti delle infezioni e si attiva non appena il patogeno supera le naturali barriere di difesa dell’ospite
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La risposta immunitaria innata è mediata da:
• Fagociti (neutrofili, monociti e macrofagi, DCs)• Cellule che rilasciano mediatori
dell’infiammazione (basofili, mastociti ed eosinofili)
• Cellule natural killer (NK)
• Proteine del complemento• Proteine di fase acuta • Citochine
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Principali mediatori cellulari dell’immunità innata:
• Monociti e macrofagi
• Neutrofili
• Cellule dendritiche
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Immunità innata:
• Riconoscimento del patogeno
• Attivazione della reazione infiammatoria acuta
• Stimola e coordina la risposta immunitaria acquisita Ag-specifica (citochine, processazione e presentazione dell’Ag)
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L’incapacità del sistema immunitario di reagire all’invasione microbica:
• Rapida e indisturbata moltiplicazione e diffusione del patogeno
infezione non controllata
• L’omeostasi immunitaria può essere alterata a favore di una reazione flogistica eccessiva dannosa e non più protettiva verso l’ospite
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Attivazione del SI innato:
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Ruolo dei TLRs:
• Meccanismo primitivo di riconoscimento dell’Ag: identificano molecole comunemente associate ad organismi pericolosi o dannosi
• Sono espressi da DCs, macrofagi, neutrofili, cellule epiteliali ed endoteliali
• PAMPs: LPS
Peptidoglicano
A. lipoteicoico
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Meccanismi biomolecolari della sepsi mediata da Gram-
![Page 25: Lenigma sepsi. La sepsi: Sindrome clinica, costituita da un insieme di specifiche alterazioni emodinamiche, respiratorie, metaboliche e immunologiche,](https://reader034.vdocumenti.com/reader034/viewer/2022052307/5542eb4a497959361e8b6e5b/html5/thumbnails/25.jpg)
Meccanismi biomolecolari della sepsi mediata da Gram-
• Tossicita’ mediata dall’LPS
![Page 26: Lenigma sepsi. La sepsi: Sindrome clinica, costituita da un insieme di specifiche alterazioni emodinamiche, respiratorie, metaboliche e immunologiche,](https://reader034.vdocumenti.com/reader034/viewer/2022052307/5542eb4a497959361e8b6e5b/html5/thumbnails/26.jpg)
Meccanismi biomolecolari della sepsi mediata da Gram+
1. Produzione di esotossine che agiscono come superantigeni
2. Componenti della parete batterica attivano le cellule del SI
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Superantigene:• I superantigeni sono proteine batteriche ad azione
toxin-like che attivano le cellule T CD4+ senza
presenza di Ag specifico, legandosi al Tcell receptor e
all’MHC di classe II.
• Questo meccanismo di attivazione aspecifico stimola
un incontrollato rilascio di citochine con danni
cellulari irreversibili ed alterazioni nella risposta
immunitaria
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• Legame del superantigene alle regioni extracellulari del recettore delle cellule T (TCR) e del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) di classe II
![Page 29: Lenigma sepsi. La sepsi: Sindrome clinica, costituita da un insieme di specifiche alterazioni emodinamiche, respiratorie, metaboliche e immunologiche,](https://reader034.vdocumenti.com/reader034/viewer/2022052307/5542eb4a497959361e8b6e5b/html5/thumbnails/29.jpg)
Esempi di alcuni superantigeni di origine microbiologica
Toxic shock syndrome toxin-1 (TSST-1), prodotta da٭alcuni ceppi di Staphylococcus aureus che causano la
sindrome dello shock tossico (TSS).
* Tossine pirogeniche dello Streptococcus pyogenes
* Le enterotossine stifilococciche di Staphylococcus aureus.
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Meccanismi biomolecolari della sepsi mediata da Gram+(2)
• Tossicita’ mediata dal Peptidoglicano
![Page 31: Lenigma sepsi. La sepsi: Sindrome clinica, costituita da un insieme di specifiche alterazioni emodinamiche, respiratorie, metaboliche e immunologiche,](https://reader034.vdocumenti.com/reader034/viewer/2022052307/5542eb4a497959361e8b6e5b/html5/thumbnails/31.jpg)
• Componenti della parete batterica, endotossine e esotossine sono potenti attivatori della risposta immunitaria innata e acquisita
• Molecole espresse dai patogeni interagiscono con i TLRs, attivando la risposta immunitaria ed infiammatoria
• Citochine sono fondamentali nella patogenesi della sepsi
• La suscettibilità alla sepsi può essere correlata a mutazioni dei geni dell’immunità innata (studio dei polimorfismi genici)
![Page 32: Lenigma sepsi. La sepsi: Sindrome clinica, costituita da un insieme di specifiche alterazioni emodinamiche, respiratorie, metaboliche e immunologiche,](https://reader034.vdocumenti.com/reader034/viewer/2022052307/5542eb4a497959361e8b6e5b/html5/thumbnails/32.jpg)
Le risposte immunitarie devono essere finemente regolate dal momento che una reazione non equilibrata può:
Favorire la crescita e l’invasione microbica
Generare una reazione infiammatoria sistemica che 30-50% dei casi evolve in un quadro di insufficienza pluriviscerale (Multiple Organ Failure) con una mortalità compresa tra il 50 e il 100% in funzione del numero di organi coinvolti.
![Page 33: Lenigma sepsi. La sepsi: Sindrome clinica, costituita da un insieme di specifiche alterazioni emodinamiche, respiratorie, metaboliche e immunologiche,](https://reader034.vdocumenti.com/reader034/viewer/2022052307/5542eb4a497959361e8b6e5b/html5/thumbnails/33.jpg)
Terapia
• Antibiotici• Cristalloidi-colloidi (20-30mg/die di albumina)
• Emazie concentrate
• Inotropi• Ventilazione artificiale ( se PO2<60mmHg)
• Supporto nutrizionale e controllo glicemico
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![Page 35: Lenigma sepsi. La sepsi: Sindrome clinica, costituita da un insieme di specifiche alterazioni emodinamiche, respiratorie, metaboliche e immunologiche,](https://reader034.vdocumenti.com/reader034/viewer/2022052307/5542eb4a497959361e8b6e5b/html5/thumbnails/35.jpg)
Agenti antinfiammatori
Tutti i trials clinici realizzati utilizzando sostanze ad attività antinfiammatoria hanno dato risultati negativi o comunque inferiori a quanto era lecito attendersi dai dati della sperimentazione preclinica
Nel caso dei glucocorticoidi, un trials clinico condotto nel 2001 ha evidenziato che il trattamento con basse dosi di idrocortisone e fludrocortisone per un periodo di 7 giorni è in grado di ridurre la mortalità nei pz con shock settico e in presenza di insufficienza surrenalica.
![Page 36: Lenigma sepsi. La sepsi: Sindrome clinica, costituita da un insieme di specifiche alterazioni emodinamiche, respiratorie, metaboliche e immunologiche,](https://reader034.vdocumenti.com/reader034/viewer/2022052307/5542eb4a497959361e8b6e5b/html5/thumbnails/36.jpg)
Possibili cause:
• Inadeguatezza del modello sperimentale animale• Molteplicità dei mediatori implicati nelle sepsi• Svantaggio in termini di opportunità biologica• Processo dinamico: fase flogistica iniziale
fase di raffreddamento• Disomogeneneità dei pz arruolati nei gruppi di
studio
![Page 37: Lenigma sepsi. La sepsi: Sindrome clinica, costituita da un insieme di specifiche alterazioni emodinamiche, respiratorie, metaboliche e immunologiche,](https://reader034.vdocumenti.com/reader034/viewer/2022052307/5542eb4a497959361e8b6e5b/html5/thumbnails/37.jpg)
Attualmente,sulla base dei recenti risultati, possiamo affermare che il successo delle strategie terapeutiche antinfiammatorie è strettamente connesso alla severità della malattia ed in particolare allo stato immunologico del pz
Definizioni Consensus Conference 1992
PIRO scoring system
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Definizioni:
![Page 39: Lenigma sepsi. La sepsi: Sindrome clinica, costituita da un insieme di specifiche alterazioni emodinamiche, respiratorie, metaboliche e immunologiche,](https://reader034.vdocumenti.com/reader034/viewer/2022052307/5542eb4a497959361e8b6e5b/html5/thumbnails/39.jpg)
Sistema di stadiazione PIRO:
• Predisposizione (fattori genetici)
• Caratteristiche dell’infezione (tipo d’infezione, sorgente, etc)
• Risposta sistemica dell’ospite (SIRS, shock settico, etc e specifici markers quali IL-6, TNF, etc)
• Disfunzione d’organo
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Obiettivi del nuovo sistema di classificazione PIRO:
• Stadiazione del pz settico: definizione dello stato clinico ed immunologico.
• Definizione più precisa dei vari disordini associati alla sepsi
• Criteri più rigidi di classificazione dei pz arruolati nei trials clinici (omogeneità della popolazione in esame)