trial clinici in oncologia
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Trial clinici in oncologia. Corrado Magnani. Check-list. Protocollo Definizione degli obiettivi Chiarezza Aggiornamento rispetto alle conoscenze scientifiche Non replicazione / giustificazione Formulazione dell’ipotesi di lavoro e dell’ipotesi nulla Revisione etica Consenso informato - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
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Trial clinici in oncologia
Corrado Magnani
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Check-list
• Protocollo • Definizione degli obiettivi
– Chiarezza– Aggiornamento rispetto alle conoscenze scientifiche– Non replicazione / giustificazione – Formulazione dell’ipotesi di lavoro e dell’ipotesi nulla
• Revisione etica• Consenso informato• Definizione della popolazione in studio• Criteri di ammissione / esclusione• Randomizzazione (nei dettagli)• Somministrazione trattamento• Criteri di valutazione degli effetti• Schede di raccolta dati• Calcolo della potenza statistica• Conduzione dello studio in cieco
– Placebo (solo paziente in cieco)– Somministrazione in cieco– Valutazione effetti in cieco
• Criteri interruzione predefiniti• Criteri di uscita dallo studio predefiniti• Follow-up a lungo termine (se appropriato)• Analisi dati
– Equivalenza dei gruppi creati dalla randomizzazione– Analisi ‘intention to treat’– Uso di metodi statistici appropriati,verifica delle assunzioni per i test parametrici– Correzione per i test multipli
• Congruità delle conclusioni con i risultati• Divulgazione risultati
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Le tabelle ed i dati di esempio sono tratti da:
• Van Cutsem et al. Oral capecitabine compared with intravenous fluorouracil plus leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: results of a large Phase III study. J Clin Oncology 2001; 19:4097-4106.
• The ALLHAT officers. Major outcomes in high risk hypertensive patients randomized to angiotensine converting enzime inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. JAMA 2002;288:2981-2997.
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Clinical Trial o Esperimento Clinico Controllato
• esperimento condotto per misurare l’efficacia
di un trattamento terapeutico.
• Spesso indicato come Randomized Clinical
Trial o Trial Clinico Randomizzato.
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Clinical Trial o Esperimento Clinico Controllato
• Un clinical trial non è uno studio isolato
ma si inserisce in una sequenza di
indagini per conoscere e valutare le
‘prestazioni’ di un farmaco o di un
trattamento.
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• Studi di famacocinetica
• Fase 1: studio preliminare per la ricerca della dose massima tollerata e la valutazione della tossicità (pochi volontari)
• Fase 2: dimostrazione preliminare di efficacia (pochi pazienti, talvolta suddivisi in diversi gruppi)
• Fase 3: misura dell’efficacia del trattamento, in modo comparativo con tratt. alternativi
• Fase 4: farmacovigilanza (tossicità ed effetti tardivi)
• Meta-analisi
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• Studi sugli effetti a distanza dopo la
cessazione del trattamento,
– indesiderati (recidive, secondi tumori,
invalidità, mortalità….)
– auspicabili (buona qualità di vita,
inserimento sociale, fertilità..)
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• Gli studi di fase III sono necessariamente studi comparativi
• Gli studi di fase II e IV possono essere sia comparativi sia non-comparativi (uso di serie storiche, confronti interni)
• Negli studi di fase I si studiano gruppi di 3 pazienti, con livelli di farmaco diversi.
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Come si costruisce un C.T.
• Definizione del problema e dei risultati attesi.
• Aspetti etici
• Definizione dei criteri di inclusione dei pazienti
• Multicentrico vs. unicentrico– Potenza dello studio– Tempo previsto per il risultato– Complessità e costi
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Come si costruisce un C.T.
• Procedure di assegnazione dei diversi trattamenti ai diversi pazienti
• Valutazione della risposta a livello individuale
• Analisi dei dati (Valutazione della risposta a livello dello studio)
• Disponibilità dei dati per metanalisi, follow-up
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Definizione del problema e dei risultati attesi.
• Il quesito non è di competenza dello
statistico ma del clinico cui lo statistico
fornisce la metodologia necessaria e
(quando opportuno) uno stimolo critico.
• Problema e risultati attesi debbono essere chiaramente specificati nel protocollo dello studio.
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Definizione del problema e dei risultati attesi.
• Es.1: la somministrazione di
chemioterapia migliora la sopravvivenza
dei paz. già sottoposti ad intervento
chirurgico?
• Es.2 il diverso schema di trattamento con
un chemioterapico ne migliora l’efficacia?
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Definizione del problema e dei risultati attesi.
• Es.3: la riduzione del trattamento
radioterapico non pregiudica la
sopravvivenza?
• Es.4: tra due farmaci si rilevano
differenze di effetto o di tossicità?
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Studio ALLHAT
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Aspetti etici
• Requisiti: – incertezza tra diverse soluzioni equivalenti– sufficiente conoscenza dei farmaci– qualità dello studio
• Revisione scientifica
• Comitati etici
• Consenso informato
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Selezione dei pazienti
Riduzione della variabilità nella risposta (quindi pazienti molto omogenei)
vs.
Possibilità di generalizzare il risultato (quindi un campione di tutti i possibili pazienti)
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Selezione dei pazienti
La risposta più frequente è la riduzione della variabilità, con conseguente miglioramento dell’efficacia dell’esperimento.
Inoltre: caratteristiche tali da far prevedere una buona tolleranza ai farmaci e disponibilità a partecipare all’intero studio.
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Selezione dei pazienti
Altri fattori da considerare:analisi stratificate per caratteristiche o fattori
prognostici
maggiore ‘robustezza’ del risultato se coerente in pazienti con caratteristiche diverse
maggiore utilità dell’informazione prodotta perché spesso i pz. reali non sono così omogenei
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Confronto tra Capecitabina e fluorouracile + leucovorin nel tumore metastatico del colon (J Clin Oncol 2001 19: 4097-4106)
Domanda: la somministrazione per os di un composto
che a livello cellulare rilascia 5-FU ha la stessa efficacia della somministrazione di 5-FU endovenosa?
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Potenza dello studio
• Ipotesi nulla
• errore di I° e di II° tipo
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Potenza dello studio
• Ipotesi nulla: ipotesi di lavoro, formulata in modo da poter essere esclusa, spesso opposta all’ipotesi che desideriamo dimostrare
• es. Ho: non vi sono differenze nella sopravvivenza tra i pazienti trattati con A e con B
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Potenza dello studio
• errore di I° tipo: probabilità di escludere l’ipotesi nulla quando è vera
• errore di 2° tipo: probabilità di non escludere l’ipotesi nulla quando è falsa
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• La potenza dello studio si calcola in base a:
– numero soggetti
– entità ipotizzata dell’effetto o margine
di equivalenza
– errori di 1° e 2° tipo
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• Nell’esempio (Van Cutsem):
• err. I° tipo 0.025 • err. II° tipo 0.20 (potenza = 0.80)• margine equivalenza 10% con risposta
attesa 20%
• -----> n. soggetti = 302 (per gruppo di trattamento)
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Selezione dei pazienti
• Rappresentatività dei pazienti inclusi nello studio rispetto all’universo dei pazienti della malattia in studio
• Allocazione casuale del trattamento• Considerazione delle altre variabili di
interesse (stratificazione)
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Rappresentatività dei pazienti inclusi nello studio rispetto all’universo dei
pazienti della malattia in studio
elenco dei pazienti affetti dalla malattia
– in ciascuno dei centri
– informazioni essenziali
– indicazione dell’inclusione o meno nello studio (con motivi)
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Allocazione casuale del trattamento (non dei pazienti)
(anche detto Randomizzazione)
• Busta chiusa• ‘Call centre’• Blocchi randomizzati
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Allocazione casuale del trattamento (non dei pazienti)
Non dipende dal ricercatore
Non dipende dal paziente
Garantisce l’uniformità dei gruppi a confronto rispetto a tutte le variabili, anche se non considerate esplicitamente.
Giustificato dalla potenziale equivalenza dei trattamenti che sono posti a confronto
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Busta chiusa - ‘Call centre’
Per ogni nuovo paziente si estrae una busta (alternativa: si prende la busta con il numero progressivo corrispondente).
Nella busta è indicato il trattamento.
Il ‘call centre’ funziona in modo analogo ma consente un controllo migliore dell’andamento dei C.T. multicentrici.
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Blocchi randomizzati
Buste del primo blocco (es.)A A B A B B = 3A, 3B
Buste del secondo blocco (es.)B A B B A A = 3A, 3B
ecc. ecc.
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Blocchi randomizzati
La randomizzazione è condotta per blocchi,
in modo che in ciascun blocco il numero di
pazienti assegnato a ciascun trattamento
sia costante.
Bisogna evitare che la regola sia evidente !!!
![Page 32: Trial clinici in oncologia](https://reader036.vdocumenti.com/reader036/viewer/2022062323/56816847550346895dde2881/html5/thumbnails/32.jpg)
• Nell’esempio (Studio multicentrico)
• call centre telefonico automatico• blocchi randomizzati di 6 pz.
• Le modalità di registrazione dei pazienti eleggibili non sono ben precisate
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Verifica del buon esito della randomiz-zazione
![Page 34: Trial clinici in oncologia](https://reader036.vdocumenti.com/reader036/viewer/2022062323/56816847550346895dde2881/html5/thumbnails/34.jpg)
• Esempio: Studi AIEOP - protocollo LLA
2000
• registrazione su data base comune via internet
• contestuale randomizzazione
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Criteri di ‘uscita’• Lo statistico è subordinato al clinico• Regole nel protocollo
– tossicità– non compliance
• Analisi secondo trattamento effettivo o trattamento assegnato?
• Registrazione pignola degli scostamenti dal protocollo per ciascun paziente
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Uscita dal protocollo nell’esempio
CAP (n=301) 5-FU (n=301)
Malattiaprogressiva
153 165
Reazioniavverse
40 32
Rifiuto deltrattamento
20 20
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Terapia effettivamente somministrata nell’esempio
>= 1 dose 99%
Per 6 sett. 80%
Per 30 sett. 28%
Come distribuita nei 2 gruppi?
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![Page 39: Trial clinici in oncologia](https://reader036.vdocumenti.com/reader036/viewer/2022062323/56816847550346895dde2881/html5/thumbnails/39.jpg)
Es. con dati fittizi
in s tu d io = 5 6 3D eces s i= 4 4
M orta lità = 5 ,4 %
R itira ti= 2 2 0D eces s i= 2 0
M orta lità = 9 ,0 %
P lac eb o = 8 1 3(3 3 n on e leg g ib ili)
In s tu d io= 5 8 0D ec ess i= 6 2
M orta lità = 7 ,6 %
R itira ti= 1 9 5D eces s i= 2 3
M orta lità = 1 1 ,7 %
Tra tta ti = 8 1 6(3 8 n on e leg g ib ili)
p az ien ti in c lu s i1 5 5 8
p op o laz ion e p az ien tiig n o ta
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Trattamento reale
oppure
Trattamento programmato
?
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End-point
• Riduzione lesione
• Remissione
• Riduzione sintomi
• Sopravvivenza
• Durata dell’intervallo libero da malattia
• Effetti indesiderati del farmaco
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Effetti indesiderati del farmaco
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Valutazione della risposta a livello individuale
• Cieco
• Doppio cieco
• Placebo
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Valutazione dell’end-point
• Valutazione in cieco
• Metodi obiettivi• Confronto tra revisori (test K o
coefficiente correlazione intra-classi)• Sopravvivenza da dati anagrafici
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Frequenza di risposta al trattamento
CAP 5-FU
Clinico 26.6%21.7-32.0
17.9%13.8 – 22.8
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Frequenza di risposta al trattamentoconfronto tra osservatori
CAP 5-FU
Revisoreesterno
18.9%14.7-23.8
15.0%11.1-19.5
Clinico 26.6%21.7-32.0
17.9%13.8 – 22.8
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Frequenza di risposta al trattamento
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Schede raccolta dati
• Regole generali di preparazione di un questionario (leggibilità, qualità di stampa, istruzioni chiare)
• Test
• Revisione esterna
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Metodi di analisi• Analisi sopravvivenza• Analisi per dati quantitativi• Analisi per dati categorici
• Analisi univariate• Analisi stratificate• Analisi multivariate• Metodi non-parametrici
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Metodi di analisi• E’ opportuno che le linee generali
dell’analisi siano già definite nel protocollo dello studio.
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Analisi sopravvivenza• Tempo di sopravvivenza: intervallo tra due
eventi:– evento iniziale (diagnosi, inizio terapia)– evento finale (morte, recidiva, ripresa di
malattia)
– l’evento iniziale corrisponde all’ingresso nello studio;
– l’evento finale può non verificarsi (osservazioni troncate - censored)
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Analisi sopravvivenza• Metodi di analisi:
– analisi non parametriche (prod.Lim.Estim o ‘di Kaplan Meier’)
– analisi con modelli parametrici (esponenziale, Weibull, altri)
– Analisi multivariate con modelli di Cox
Metodi come il calcolo della durata media sono scorretti!!
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Time To Progression.
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Analisi sopravvivenza
• Esempio: CT per la valutazione della chemioterapia adiuvante in pz. di tumore polmonare sottoposti ad intervento chirurgico.
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Specificità dell’oncologia
• Gravità • Effetti misurati ad intervalli medio - lunghi• Interesse per gli effetti a lungo termine• Possibilità di valutazione obiettiva dei
risultati• Analisi sopravvivenza
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Metaanalisi
• il principio è che studi diversi forniscano differenze nel risultato solo a causa della variazione casuale
• pertanto• tali studi possono essere riuniti con
aumento della precisione
![Page 60: Trial clinici in oncologia](https://reader036.vdocumenti.com/reader036/viewer/2022062323/56816847550346895dde2881/html5/thumbnails/60.jpg)
Metaanalisi
• Obiettivo
• Metodi statistici
• Dati -> rassegna esaustiva
• Rassegne disponibili (es. Cochrane)
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Bibliografia• Peto R, Pike MC, Armitage P et al. Design and analysis of
randomized clinical trials requiring prolonged observation of each patient. I Introduction and design Br. J. Cancer 1976; 34: 585-612. II Analysis and examples Br. J. Cancer 1977; 35: 1-39.
• Marubini E and Valsecchi. Analysing Survival Data from Clinical Trials and Observational Studies, Wiley, 1995.
• Friedman LM, Furberg CD, DeMets DL Fundamentals of Clinical Trials Springer, 1998
• Piantadosi S. Clinical Trials - A methodologic Perspective. Wiley, 1997
![Page 62: Trial clinici in oncologia](https://reader036.vdocumenti.com/reader036/viewer/2022062323/56816847550346895dde2881/html5/thumbnails/62.jpg)
Check-list
• Protocollo • Definizione degli obiettivi
– Chiarezza– Aggiornamento rispetto alle conoscenze scientifiche– Non replicazione / giustificazione – Formulazione dell’ipotesi di lavoro e dell’ipotesi nulla
• Revisione etica• Consenso informato• Definizione della popolazione in studio• Criteri di ammissione / esclusione• Randomizzazione (nei dettagli)• Somministrazione trattamento• Criteri di valutazione degli effetti• Schede di raccolta dati• Calcolo della potenza statistica• Conduzione dello studio in cieco
– Placebo (solo paziente in cieco)– Somministrazione in cieco– Valutazione effetti in cieco
• Criteri interruzione predefiniti• Criteri di uscita dallo studio predefiniti• Follow-up a lungo termine (se appropriato)• Analisi dati
– Equivalenza dei gruppi creati dalla randomizzazione– Analisi ‘intention to treat’– Uso di metodi statistici appropriati,verifica delle assunzioni per i test parametrici– Correzione per i test multipli
• Congruità delle conclusioni con i risultati• Divulgazione risultati