studi sperimentali trial di comunità trial clinico
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Studi Sperimentali
Trial di comunità Trial clinico
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Trial di comunità
• Studio su aggiunta di fluoro nell’acqua da bere allo scopo di prevenire l’insorgenza di carie dentali (Lilienfeld e Lilienfeld, 1980)
• Le città di Newburg e Kingston furono usate come campioni dello studio. Nell’acqua di Newburg fu aggiunto fluoro. Lo studio iniziò nel 1945 e furono raccolti dati sui bambini fino al 1955. Risultato fortissima riduzione dell’insorgenza di carie a Newburg con una differenza tra 48% e 58% a seconda dell’età dei bambini
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Trial clinico• I trattamenti in studio (sia nuovi composti sia trattamenti di
controllo) sono assegnati individualmente ai soggetti• Ciascun soggetto è detto unità sperimentale• Chiamiamo:
– Fattori sperimentali: trattamenti su cui vogliamo una risposta– Fattori sub-sperimentali: non sono direttamente oggetto di studio
ma hanno influenza sui risultati (fattori demografici e anamnestici; trattamenti precedenti e concomitanti; centro clinico ove si effettua la rilevazione; tipo e grado di avanzamento della patologia
• Fattori sub-sperimentali prognostici: sono i fattori sperimentali in grado di influenzare il decorso della malattia in maniera prevedibile e riproducibile (età e fumo, ma non il centro)
– Fattore “caso”: riunisce un insieme di fattori che influiscono sull’esperimento e che sfuggono al controllo dello sperimentatore
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END-POINT
• E’ la risposta al trattamento che vogliamo sottoporre a verifica nello studio
• END-POINT PRIMARIO è quella risposta capace di misurare nel singolo paziente l’efficacia del trattamento al livello terapeutico prescelto.
• In uno studio possono esservi END-POINT multipli
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END-POINT• Per esempio:
– Prevenire attacchi asmatici gravi (livello terapeutico)
– Picco di flusso respiratorio (Peak Expiratory Flow rate- PEFR) (Misurazione)
• Lo strumento usato per misurare PEFR è portatile, pratico ed economico
• È una variabile molto usata per misurare l’asma e quindi sono disponibili dati su molti pz asmatici
• Vi è chiara correlazione con la gravità della sintomatologia clinica
• Decidiamo sulla base della letteratura che si ha attacco grave se PEFR<60% del valore ottimale del singolo pz
• Responder/Non-responder (END-POINT). Responder= pz senza attacchi gravi per tutto il corso dello studio
• Oppure numero medio di attacchi gravi per pz per mese o per anno (altro END-POINT)
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END-POINT BIOMARKERS
Indicatori di attività biologica (biomarcatori). Sono caratteristiche misurate e valutate oggettivamente che servono da indicatori di un normale processo biologico, di un processo patologico o di una risposta farmacologica .
Esempio: concentrazioni plasmatiche di alcuni enzimi
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END-POINT CLINICO
E’ una caratteristica o variabile che riflette come un pz si sente, funziona o sopravvive
Esempio: mortalità per infarto del miocardio è un EP clinico in pz con ipertensione arteriosa
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END-POINT SURROGATI
• Indicatori in grado di sostituire un end-point clinico
Esempio: la pressione arteriosa è un end-point surrogato della mortalità per accidenti cardio-vascolari
Un EP surrogato perfetto:1. È altamente correlato con il corrispondente EP
clinico
2. È in grado di catturare tutto l’effetto del trattamento sul corrispondente EP clinico
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END-POINT COMPOSITI
• In uno studio cardio-vascolare, singoli EP possono essere la morte, l’infarto, ed altri eventi cardiaci
• EP composito è l’insorgenza di uno qualunque di questi eventi
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Come controllare i fattori sub-sperimentali?• Attraverso regole predefinite nel protocollo
• Attraverso la randomizzazione
• Attraverso le tecniche di stratificazione delle unità sperimentali
• La randomizzazione è l’unica procedura che non solo consente la distribuzione bilanciata dei trattamenti in studio ai singoli pazienti ma fa sì che i fattori sub-sperimentali, anche ignoti, siano distribuiti in modo omogeneo tra i gruppi a confronto
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Due vantaggi legati al controllo delle condizioni sperimentali
• Ridurre il bias, ovvero la distorsione che sistematicamente favorisce o danneggia uno solo dei trattamenti a confronto
• Ridurre il rumore di fondo della variabilità complessiva
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Cenni su
Disegni sperimentali
Il disegno sperimentale va adattato alle caratteristiche degli end-point, della
patologia e dei trattamenti e non viceversa
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Confronto prima-dopo in un unico gruppo di soggetti
• Esempio: efficacia anti-dolorifica di un nuovo COX2 inibitore in pz con dolore cronico da artrite reumatoide
• Il disegno confronto prima-dopo consiste nel trattare tutti i pz con il farmaco sperimentale e confrontare l’entità del dolore prima e dopo il trattamento
• Specialmente utilizzati per sperimentare nuovi composti in oncologia: il composto viene sperimentato su pz gravi non-responders ai trattamenti tradizionali. Per ragioni etiche, viene escluso un disegno randomizzato di confronto tra trattamento sperimentale e placebo
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Confronto prima-dopo:caratteristiche
1. L’effetto della variabilità biologica è minimizzato e quindi sono necessari meno pz per dimostrare l’efficacia del tratatmento. Vantaggio: ridotta dimensione dello studio
2. Svantaggio: questo disegno non protegge dalla distorsione
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Confronto prima-dopo:Fonti della DISTORSIONE
1. Variazioni temporali della malattia
2. Variazioni temporali del personale addetto allo studio
3. Regressione statistica verso la media
4. Effetto apprendimento
5. Effetto psicologico
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Variazioni temporali della malattia
• Molte malattie hanno un decorso temporale noto che prescinde dal trattamento impiegato.
• Per esempio: la rinite allergica ha il suo apice in primavera ma, finita la stagione dei pollini, ha un crollo a prescindere dall’antistaminico impiegato
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Variazioni temporali del personale addetto allo studio
• Durante il follow-up cambia il medico, è sostituito il vecchio macchinario con uno nuovo
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Regressione statistica verso la media
• È un fenomeno per il quale una variabile che assume un valore estremo (cioè molto più alto o più basso della media della sua distribuzione nella popolazione ) nella prima misurazione tenderà ad essere più vicina alla media della distribuzione nelle misurazioni successive
• Esistono metodi per stimare l’effetto della regressione verso la media che poi deve essere sottratto dall’effetto complessivo.
• In alternativa, il metodo migliore è quello di introdurre un gruppo di controllo
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Studio randomizzato in cieco
• Si confronta il gruppo sperimentale con un gruppo controllo:– Controllo storico: gruppo di pz con la
patologia di interesse diagnosticati e trattati nel passato con terapia standard. Questo disegno, come il confronto prima-dopo, tende ad esagerare l’effetto del trattamento
– Controlli concomitanti: gruppo di pz trattati simultaneamente
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Controlli concomitanti
• Disegno a gruppi paralleliCon tre trattamenti A,B,C il campione è diviso in tre
gruppi (arms), cui vengono assegnati i tre trattamenti e seguiti per la durata del trattamento in parallelo
• Disegno cross-overCon tre trattamenti A,B,C vengono individuate 3!=6
sequenze di trattamenti (ABC, BAC, CBA, BCA,ACB, CAB) e il campione diviso in 6 gruppi: il primo riceve la prima sequenza di trattamenti da somministrare in tre settimane successive, il secondo la seconda sequenza e così via. Le conclusioni sull’efficacia dei tre trattamenti si traggono confrontando questi ultimi entro i gruppi
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Mascheramento dei trattamenti
• Serve per minimizzar il bias da valutazione che si ha quando il ricercatore sistematicamente favorisce i pz appartenenti a un gruppo piuttosto che a un altro
• Doppio cieco: sia i ricercatori che i pz sono ignari del trattamento somministrato
• Singolo cieco: solo i pz sono ignari del trattamento somministarto
• In aperto non si ha alcun mascheramento