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EMOSTASI
Reazioni biochimiche sequenziali e
sinergiche finalizzate a mantenere l’integrità dei vasi e la fluidità del
sangue
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EMOSTASI
Alterazione di tale equilibrio
EMORRAGIA TROMBOSI
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EMOSTASI
Fase vasale
Fase coagulativa Fase fibrinolitica
Fase piastrinica
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FASE VASALE
ENDOTELIO
vasocostrizionepiastrine
coagulazione
fibrinolisi
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FASE VASALE
rilascio serotonina
contrazione cellule tunica media
stimolazione nerva vasorum
rilascio endotelina
vasocostrizione
vaso vaso
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FASE PIASTRINICA
ADESIONE PIASTRINICA AGGREGAZIONE PRIMARIA REAZIONE DI LIBERAZIONE AGGREGAZIONE SECONDARIA
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LE PROTEINE DELLA SUPERFICIE PIASTRINICA
Funzione ClassificazioneClassificazione
elettroforetica integrinica
Recettori collageno GpIa/ IIa 2/1
Recettori fibronectina GpIc*/IIa 5/1
Recettori fibrinogeno GpIIb/IIIa IIb/3
Recettori laminina GpIc/IIa 6/1
Recettori vWF GpIb/IX non integrinaRecettori collageno GpIV non integrina
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CONTENUTO DEI GRANULI PIASTRINICI
LISOSOMI enzimi lisosomiali
CORPI DENSI (granuli delta) agonisti dell’aggregazione
( ADP, ATP, Ca, serotonina)
GRANULI ALFA:•Proteine specifiche piastriniche: beta- tromboglobulina, PF4
•Proteine adesive: fibronectina,trombospondina,vitronectina •Modulatori di crescita: PDGF, PD-ECGF, TGF, HGF, EGF, CTAP-III
•Fattori della coagulazione: fibrinogeno, fattore von Willebrand, fattore V, fattore VIII, fattore XIII-alfa, t-PA inhibitor , alfa1 antitripsina
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FASE PIASTRINICA
ADESIONE PIASTRINICA
Quando un vaso subisce una lesione le piastrine aderiscono, stimolate
dall’esposizione delle fibre collagene e della membrana vasale ed influenzate
dalla presenza del vWF e della fibronectina
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FASE PIASTRINICA
AGGREGAZIONE PIASTRINICA
Cambiamento di forma: la piastrina reagisce allo stimolo aggregante modificandosi da discoide in sfera
spinosa
Aggregazione primaria (reversibile): per effetto dell’agente aggregante esogeno, le piastrine si
avvicinano l’una all’altra e centralizzano i granuli intracellulari; se lo stimolo non è sufficiente gli
aggregati si disperdono, i granuli si ridistribuiscono e la piastrina torna allo stato di riposo
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FASE PIASTRINICA
AGGREGAZIONE PIASTRINICA
Reazione di liberazione: se lo stimolo aggregante esogeno è stato sufficiente, si attiva il metabolismo
dell’acido arachidonico ed i granuli centralizzati vengono liberati
Aggregazione secondaria (irreversibile): le sostanze contenute nei granuli (ADP, serotonina, ecc) e quelle formate dal metabolismo dell’acido arachidonico (prostaglandine e trombossani) aggregano le piastrine
irreversibilmente
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COAGULAZIONE
Fattori coagulativi Inibitori fisiologici
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FATTORI COAGULATIVIfattore PM Cromos. funzion
e
XIII 320,000 6-1 Stab.fib
XII 80,000 5 zimogeno
XI 160,000 4 zimogeno
IX 56,000 X zimogeno
VII 50,000 13 zimogeno
VIII 330,000 X cofattore
V 330,000 1 cofattore
X 56,000 13 zimogeno
II 72,000 11 zimogeno
I 340,000 4 strut.
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SERIN PROTEASI
Presentano la serina nel sito attivo
Precursore a catena singola
Quando attivati,due catene unite da ponti disolfuro
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Fattori vit. K dipendenti
fattore attivoPrecursore
carbossilasi
Vit. K ridotta
Vit. K ossidata
Ac.γ carb.glut.Ac.glut.
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COAGULAZIONE
FOSFOLIPIDIcostituiscono la superficie di reazione
Calciofavorisce le interazioni
tra enzimi, cofattori, fosfolipidi
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COAGULAZIONEVia intrinseca
XII XIIa
XI XIa
IX IXa+VIII
Via estrinseca
VII VIIa
Via comune
X Xa+V
II IIa
Fibrinogeno fibrina
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FATTORE TISSUTALE
Proteina integrale di membrana
Espressa dai fibroblastidella matrice sottoendoteliale
Le cellule endoteliali non espongonoil TF sul lato luminale dei vasi
Se lesione endoteliale
Il TF viene espostosulla superficie endoteliale
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FATTORE TISSUTALE
Viene attivato da
Lesione meccanica
macrofagi
citochine
IX
X
Attiva(TF/VIIa/Ca)
XIIa XIaIXa Xa
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FORMAZIONE DELLA FIBRINA
FPA FPB
betagamma
alpha
AA
BB
trombina
trombina
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FORMAZIONE E STABILIZZAZIONE DELLA FIBRINA
FIBRINOGENO FIBRINMONOMERO
AGGREGATI DI FIBRINA
FIBRINA SOLUBILE(polimerizzazione I)
FIBRINMONOMERO
AGGREGATI DI FIBRINA
FIBRINA SOLUBILEFIBRINA INSOLUBILE(polimerizzazione II)
Trombina
F XIIIa
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FATTORE XIII
2 SUBUNITA’ AATTIVITA’ CATALITICA
2 SUBUNITA’ BFUNZIONE CARRIER
ATTIVATO DALLA TROMBINA (rimozione subunità B)
Catalizza legami covalenti tragruppi carbonilici e
gruppi aminici di residui lisinici della fibrina
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FIBRINOLISI
Processo di degradazione proteolitica della fibrina
Meccanismo cellulare,mediato da enzimi proteolitici,
di derivazione leucocitaria
Meccanismo plasmatico,trasformazione del plasminogeno in
plasmina
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FIBRINOLISI
tPA
uPA
XII, PK
plasminogeno plasmina
fibrina DD
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FIBRINOLISI
PlasminogenoGlicoproteina a catena singola
Glu-plasminogenoLys-plasminogeno
Plasminadegrada
fibrinogeno,fibrina solubile,fibrina stabilizzata
tPAsintetizzato e secreto dall’endotelio
tPA circolante: affinità per plasminogenotPA legato fibrina: affinità plasminogeno
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FIBRINOLISIinibizione
tPA
Plasmina
alpha 2 antiplasminaalpha 2 macroglobulina
PAI 1 (endotelio)PAI 2 (macrofagi,placenta)
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DEGRADAZIONE DEL FIBRINOGENO
Rimozione di parte delle catene laterali(frammenti alpha,beta, X)
Degradazione frammento X(frammenti D, Y)
Degradazione frammento Y(frammenti D, E)
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MECCANISMIDI CONTROLLO
Aspecifici
Specifici
Di autocontrollo
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Meccanismodi autocontrollo
inibizione della protrombinasida parte dei peptidi di attivazione
della protrombina
MECCANISMI DI CONTROLLO DELLA
COAGULAZIONE
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MECCANISMI DI CONTROLLO DELLA
COAGULAZIONE
Meccanismiaspecifici
• flusso ematico• adsorbimento della trombina sulla fibrina• sistema reticolo-endoteliale
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Meccanismispecifici
inibitori fisiologici della coagulazione
MECCANISMI DI CONTROLLO DELLA
COAGULAZIONE
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Inibitori fisiologici
AT fegato inibizione IIa e Xa
Cofattore fegato inibizione IIaeparinico II
Proteina C fegato inibizione Va e VIIIa
Proteina S fegato cofattore proteina C Trombomodulina endotelio cofattore attivazione
proteina C TFPI fegato inibizione complesso
TF/VIIa
Inibitore tessuto di produzione meccanismo
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Meccanismo anticoagulante
dell’Antitrombina
ENDOTELIO
eparinaVIIIa
IXa
X Xa
IIaII
Va
AT
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Meccanismo anticoagulante del sistema Proteina C
ENDOTELIO
TM
IXa
Xa
VIIIa
XVa
IIaII
PS
PC
PCa
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PROTEINA S
ENDOTELIOTM
T
PS
C4bpC4bp
PC
PS
PCa
Va
VIIIa
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EMOSTASI
trombosiemorragia
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FISIOPATOLOGIA DELLA TROMBOSI
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COAGULAZIONE
Fattori coagulativi Meccanismi di controllo
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MECCANISMIDI CONTROLLO
Aspecifici
Specifici
Di autocontrollo
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Meccanismodi autocontrollo
inibizione della protrombinasida parte dei peptidi di attivazione
della protrombina
MECCANISMI DI CONTROLLODELLA
COAGULAZIONE
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MECCANISMI DI CONTROLLODELLA
COAGULAZIONEMeccanismiaspecifi ci
• flusso ematico• adsorbimento della trombina sulla fi brina• sistema reticolo-endoteliale
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Meccanismispecifi ci
inibitori fi siologici della coagulazione
MECCANISMI DI CONTROLLODELLA
COAGULAZIONE
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FATTORI DI RISCHIO PER LA TROMBOSI
ALTERAZIONEDEL FLUSSO SANGUIGNO
DANNI PARETEVASALE
ALTERAZIONI COMPONENTIDEL SANGUE
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ALTERAZIONE DEL FLUSSO SANGUIGNO
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ALTERAZIONI DEL FLUSSO SANGUIGNO
RIDUZIONE DELLA VELOCITA’ DEL
FLUSSO
VARIAZIONE REGOLARITA’ DEL FLUSSO
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DANNI DELLA PARETE VASALE
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DANNI DELLA PARETE VASALE
•Endotossine batteriche•Tutte le condizioni di alterazione del flusso
•Anossia •Ustioni e congelamenti
•Traumi meccanici •Fattori immunitari
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TROMBOFILIA
Disordine congenito o acquisitodei meccanismi dell’emostasi predisponente alla trombosi.
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TROMBOFILIA
TROMBOFILIAACQUISITA
TROMBOFILIACONGENITA
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CAUSE DIMOSTRATE DI TROMBOFILIA
AT
PC
PS
F. V LEIDEN
DISFIBRINOGENEMIA
MUTAZIONE G20210A PROTROMBINA
IPEROMOCISTEINEMIA
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CAUSE SOSPETTE DI TROMBOFILIA
livelli di FVIII
livelli di FIX
livelli di FXI
scarso rilascio di TFPI
livelli di fibrinogeno
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Inibitori fisiologici
AT fegato inibizione IIa e Xa
cofattore eparinico II fegato inibizione IIa
Proteina C fegato inibizione Va e VIIIa
Proteina S fegato cofattore proteina C Trombomodulina endotelio cofattore attivazione
proteina C TFPI fegato inibizione complesso
TF/VIIIa
Inibitore tessuto di produzione meccanismo
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ANTITROMBINA
SINTETIZZATA DAGLI EPATOCITI
INIBISCE LA TROMBINA, IL F. XA, IL F. IXA
(L’EPARINA ACCELERA IL LEGAME AT - TROMBINA)
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Meccanismo anticoagulante
dell’Antitrombina
ENDOTELIO
eparinaVIIIa
IXa
X Xa
IIaII
Va
AT
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ANTITROMBINA
FREQUENZA DELLA CARENZA NELLA POPOLAZIONE
1:2000-1:5000 (SINTOMATICI)
MODALITA’ DI TRASMISSIONE AUTOSOMICA DOMINANTE
MUTAZIONI NOTE N= 80
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Patologie della coagulazione su base congenita
Trombofilia
Antitrombina (AT): Inibitore serin-proteasi
Tipo I: difetto quantitativo Tipo II: difetto qualitativo
Popolazione generale 0-0,2% Prevalenza
Pazienti con trombosi 0,5-1% Ereditarietà: autosomica dominante –
Gene su cromosoma 1
DEFICIT AT TIPO I: RISCHIO RELATIVO DI TROMBOEMBOLISMO 25-50 VOLTE MAGGIORE
RISPETTO A SOGGETTI NON CARENTI
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CARENZA DI ATcause
CONGENITA
EPATOPATIA
CID
TERAPIA EPARINICA
FARMACI (ASPARAGINASI)
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PROTEINA C
SINTETIZZATA DAGLI EPATOCITI
PROTEINA VIT. K DIPENDENTE
ATTIVATA DAL COMPLESSO TROMBINA-TOMBOMODULINA
(REAZIONE ACCELERATA DALLA PS) INATTIVA IL F.VA, VIIIA
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Meccanismo anticoagulante del sistema Proteina C
ENDOTELIO
TM
IXa
Xa
VIIIa
XVa
IIaII
PS
PC
PCa
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PROTEINA C
FREQUENZA DELLA CARENZA NELLA POPOLAZIONE
1:15.000 (SINTOMATICI)
MODALITA’ DI TRSMISSIONE AUTOSOMICA DOMINANTE
MUTAZIONI NOTE N= 160
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Patologie della coagulazione su basecongenita
Trombofilia
Proteina C (PC): Forma attiva APC degrada FVIIIa e FVa
Ereditarietà: autosomica dominante – Gene su cromosoma 2 Tipo I: difetto quantitativo Tipo II: difetto qualitativo
Popolazione generale 0,2-0,3%Prevalenza Pazienti con trombosi 3%
DEFICIT PC: RISCHIO RELATIVO DI TROMBOEMBOLISMO 10-15 VOLTE MAGGIORE RISPETTO A SOGGETTI
NON CARENTI
![Page 65: EMOSTASI Reazioni biochimiche sequenziali e sinergiche finalizzate a mantenere l’integrità dei vasi e la fluidità del sangue](https://reader035.vdocumenti.com/reader035/viewer/2022062303/5542eb75497959361e8df1e0/html5/thumbnails/65.jpg)
PROTEINA S
SINTETIZZATA DAGLI EPATOCITI
PROTEINA VIT. K DIPENDENTE
STIMOLA L’ATTIVAZIONE DELLA PC, AUMENTANDO LA SUA ATTIVITÀ PER I FOSFOLIPIDI
![Page 66: EMOSTASI Reazioni biochimiche sequenziali e sinergiche finalizzate a mantenere l’integrità dei vasi e la fluidità del sangue](https://reader035.vdocumenti.com/reader035/viewer/2022062303/5542eb75497959361e8df1e0/html5/thumbnails/66.jpg)
PROTEINA S
ENDOTELIOTM
T
PS
C4bpC4bp
PC
PS
PCa
Va
VIIIa
![Page 67: EMOSTASI Reazioni biochimiche sequenziali e sinergiche finalizzate a mantenere l’integrità dei vasi e la fluidità del sangue](https://reader035.vdocumenti.com/reader035/viewer/2022062303/5542eb75497959361e8df1e0/html5/thumbnails/67.jpg)
PROTEINA S
FREQUENZA DELLA CARENZA NELLA POPOLAZIONE
1:33.000
MODALITA’ DI TRASMISSIONE
AUTOSOMICA DOMINANTE
![Page 68: EMOSTASI Reazioni biochimiche sequenziali e sinergiche finalizzate a mantenere l’integrità dei vasi e la fluidità del sangue](https://reader035.vdocumenti.com/reader035/viewer/2022062303/5542eb75497959361e8df1e0/html5/thumbnails/68.jpg)
CARENZA PC PS
CONGENITA
EPATOPATIA
TERAPIA CON DICUMAROLICI
TERAPIA ORMONALE
GRAVIDANZA ( PS )
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Patologie della coagulazione su base congenitaTrombofilia
Proteina S (PS): cofattore PC
Ereditarietà: autosomica dominante - Gene su cromosoma 3
Tipo I: deficit quantitativo
Tipo II: deficit qualitativo
Tipo III: PST:Ag: normale; PSL:Ag: ridotto
Popolazione normale ? (<1%-2%)
Prevalenza Pazienti con trombosi 3%
DEFICIT PS: RISCHIO RELATIVO DI TROMBOEMBOLISMO ~2 VOLTE MAGGIORE RISPETTO A SOGGETTI NON CARENTI
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MANIFESTAZIONI CLINICHE DEGLIOMOZIGOTI
•ATIII il deficit è rarissimo ed è incompatibile con la vita nella maggior parte dei casi •PC porpora fulminante e necrosi ischemica
cutanea o sottocutanea•PS porpora neonatale fulminante
![Page 71: EMOSTASI Reazioni biochimiche sequenziali e sinergiche finalizzate a mantenere l’integrità dei vasi e la fluidità del sangue](https://reader035.vdocumenti.com/reader035/viewer/2022062303/5542eb75497959361e8df1e0/html5/thumbnails/71.jpg)
FATTORE V LEIDEN
MUTAZIONE PUNTIFORME DEL GENE F.V
SOSTITUZIONE ARG.--- LIS. IN POSIZIONE 506
RESISTENZA ALL’INATTIVAZIONE DA PARTE DELLA PC
![Page 72: EMOSTASI Reazioni biochimiche sequenziali e sinergiche finalizzate a mantenere l’integrità dei vasi e la fluidità del sangue](https://reader035.vdocumenti.com/reader035/viewer/2022062303/5542eb75497959361e8df1e0/html5/thumbnails/72.jpg)
FATTORE V LEIDEN
(Prevalenza in Italia 2.5%)
AUMENTO DEL RISCHIO TROMBOTICO
ETEROZIGOTI 7-8 VOLTE
OMOZIGOTI 40-80 VOLTE
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PRESENZA FV LEIDEN: RISCHIO RELATIVO DI TROMBOEMBOLISMO:•PORTATORI ETEROZIGOTI 3,8 VOLTE MAGGIORE RISPETTO AI SOGGETTI
NORMALI•PORTATORI OMOZIGOTI 80 VOLTE MAGGIORE RISPETTO AI SOGGETTI
NORMALI
Patologie della coagulazione su base congenitaTrombofilia
F V Leiden – (resistenza alla APC)Ereditarietà: autosomica dominante-Gene su cromosoma 1 G A nel nucleotide 1691 gene FV
Sostituzione ARG-506 con GLN nella molecola FV
FV R 506Q = FV LEIDEN
Prevalenza popolazione generale: 2-15%Prevalenza nei soggetti con trombosi: 20%Prevalenza in famiglie selezionate per trombofilia: > 50%
![Page 74: EMOSTASI Reazioni biochimiche sequenziali e sinergiche finalizzate a mantenere l’integrità dei vasi e la fluidità del sangue](https://reader035.vdocumenti.com/reader035/viewer/2022062303/5542eb75497959361e8df1e0/html5/thumbnails/74.jpg)
PROTROMBINA G 20210 A(Prevalenza in Italia 2,6%)
MUTAZIONE NEL GENE DELLA PROTROMBINA
AUMENTO DEI LIVELLI CIRCOLANTI DI PROTROMBINA
AUMENTO DEL RISCHIO TROMBOTICO: 2 VOLTE
![Page 75: EMOSTASI Reazioni biochimiche sequenziali e sinergiche finalizzate a mantenere l’integrità dei vasi e la fluidità del sangue](https://reader035.vdocumenti.com/reader035/viewer/2022062303/5542eb75497959361e8df1e0/html5/thumbnails/75.jpg)
Patologie della coagulazione su base congenitaTrombofilia
Protrombina mutante (G 20210A)
Nuovo fattore di trombofiliaEreditarietà: autosomica dominante-Gene su cromosoma 11 G A in posizione 20210 del gene F II
Livelli F II Rischio trombotico
Popolazione generale 2,3%Prevalenza allele mutante
Pazienti con trombosi 6,2%
PRESENZA DI PROTROMBINA MUTANTE: RISCHIO RELATIVO DI TROMBOEMBOLISMO
3 VOLTE MAGGIORE RISPETTO AI SOGGETTI NORMALI
![Page 76: EMOSTASI Reazioni biochimiche sequenziali e sinergiche finalizzate a mantenere l’integrità dei vasi e la fluidità del sangue](https://reader035.vdocumenti.com/reader035/viewer/2022062303/5542eb75497959361e8df1e0/html5/thumbnails/76.jpg)
Che cosChe cos’’è lè l’’OmocisteinaOmocisteina
Amminoacido solforato,che interviene nel metabolismo della Metionina
![Page 77: EMOSTASI Reazioni biochimiche sequenziali e sinergiche finalizzate a mantenere l’integrità dei vasi e la fluidità del sangue](https://reader035.vdocumenti.com/reader035/viewer/2022062303/5542eb75497959361e8df1e0/html5/thumbnails/77.jpg)
Meccanismi patogenetici del danno da
Iperomocisteinemia Danno vascolare
Hcy interferisce con la produzione di Acido Nitrico da parte dell’endotelio determinando:
Iperplasia della cellule muscolari lisce
Aumento della produzione dei radicali liberi, con danno ossidativo
Aumento dell’adesività ed aggregazione piastrinica
![Page 78: EMOSTASI Reazioni biochimiche sequenziali e sinergiche finalizzate a mantenere l’integrità dei vasi e la fluidità del sangue](https://reader035.vdocumenti.com/reader035/viewer/2022062303/5542eb75497959361e8df1e0/html5/thumbnails/78.jpg)
Patologie della coagulazione su base congenitaTrombofilia
Variante MTHFR
Sostituzione C T (bp677) nel gene
Sintesi di enzima alterato ( VAL ALA)
Ridotta remetilazione dell’omocisteina
OMOCISTEINA
•Eterozigosi: 40-45%•Omozigosi: 12%
![Page 79: EMOSTASI Reazioni biochimiche sequenziali e sinergiche finalizzate a mantenere l’integrità dei vasi e la fluidità del sangue](https://reader035.vdocumenti.com/reader035/viewer/2022062303/5542eb75497959361e8df1e0/html5/thumbnails/79.jpg)
Cause congeniteCause congenite
Mutazione di MTHFR
MTHFR è responsabile della riduzione del 5-10 MTHF a 5-MTHF,
la forma principale del folato circolante,fondamentale per la rimetilazione dell’Hcy
![Page 80: EMOSTASI Reazioni biochimiche sequenziali e sinergiche finalizzate a mantenere l’integrità dei vasi e la fluidità del sangue](https://reader035.vdocumenti.com/reader035/viewer/2022062303/5542eb75497959361e8df1e0/html5/thumbnails/80.jpg)
Farmaci anticoagulanti
Trombina:enzima chiave della coagulazione
Come si può ottenere l’anticoagulazione?
1) Potenziando l’azione dell’antitrombina (eparina)
2) Riducendo l’attività dei fattori della coagulazione (Inibitori vitamina K)
3) Inibendo direttamente la trombina (Lepirudina; Bivalirudina; Dabigatran)
4) Inibendo il F.Xa (1 U F.Xa attiva 1000 U trombina) (Fondaparinux; Idrabiotaparinux; Rivaroxaban)
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Principali targetdei farmaci antitrombotici
1. Hirsh J., Raschke R. “Heparin and low-molecular-weight heparin: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy” Chest 2004; 126 (3 Suppl): 188S-203S2. Ansell J., Hirsh J., Poller L. et al. “The pharmacology and management of the vitamin K antagonists: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy” Chest 2004; 126 (3 Suppl): 204S-233S3. Bates S.M., Weitz J.I. “The status of new anticoagulants” British Journal of Haematology 2006; 134 (1): 3-19
(1)
(2)
(3)
(3)
![Page 82: EMOSTASI Reazioni biochimiche sequenziali e sinergiche finalizzate a mantenere l’integrità dei vasi e la fluidità del sangue](https://reader035.vdocumenti.com/reader035/viewer/2022062303/5542eb75497959361e8df1e0/html5/thumbnails/82.jpg)
EPARINA
INIBISCE:•IIa•Xa•IXa•XIa•XIIa
INIBISCE IL TF
ATTIVA AT INDUCE LIBERAZIONE DI TFPI
SI LEGA ALLEPIASTRINE
INIBISCE LE FUNZIONI
PIASTRINICHE
EFFETTOANTICOAGULANTE
![Page 83: EMOSTASI Reazioni biochimiche sequenziali e sinergiche finalizzate a mantenere l’integrità dei vasi e la fluidità del sangue](https://reader035.vdocumenti.com/reader035/viewer/2022062303/5542eb75497959361e8df1e0/html5/thumbnails/83.jpg)
Farmaci Antagonisti Vitamina K (VKA)
Riduzione di fibrina
Riducono il livello di alcuni fattori critici della coagulazione,
riducendo la trasformazione della protrombina in trombina(Anticoagulanti indiretti))
![Page 84: EMOSTASI Reazioni biochimiche sequenziali e sinergiche finalizzate a mantenere l’integrità dei vasi e la fluidità del sangue](https://reader035.vdocumenti.com/reader035/viewer/2022062303/5542eb75497959361e8df1e0/html5/thumbnails/84.jpg)
FONDAPARINUX(Arixtra)
Pentassaccaride sintetico : Potenzia l’attività anti F.Xa dell’antitrombina
Emivita 17 h
Per via sottocutanea
![Page 85: EMOSTASI Reazioni biochimiche sequenziali e sinergiche finalizzate a mantenere l’integrità dei vasi e la fluidità del sangue](https://reader035.vdocumenti.com/reader035/viewer/2022062303/5542eb75497959361e8df1e0/html5/thumbnails/85.jpg)
Arixtra® vs EBPM: meccanismo d’azione
1. Alban S. “From heparins to factor Xa inhibitors and beyond” Eur. J. Clin. Invest. 2005; 35 (suppl 1): 12-20 2. Reynolds N.A., Perry C.M., Scott L.J. et al. “Fondaparinux sodium. A review of its use in the prevention of venous thromboembolism following major orthopaedic surgery” Drugs 2004; 64 (14): 1575-1596 3. Savi P., Chong B.H., Greinacher A. et al. “Effect of fondaparinux on platelet activation in the presence of heparin-dependent antibodies: a blinded comparative multicenter study with unfractionated heparin” Blood 2005; 105: 139-144
•Arixtra®, al contrario dell’eparina e delle EBPM, non si lega alle piastrine (2)
•Arixtra®, in ampi studi clinici di fase 2 e 3, non ha evidenziato episodi di trombocitopenia eparino-indotta (HIT) (3)
•Mentre le EBPM presentano molteplici effetti, Arixtra® inibisce esclusivamente il Fattore Xa (1)
Rappresentazione grafica del meccanismo d’azione
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Nuovi anticoagulanti orali
dabigatran rivaroxaban
target trombina Fattore Xa
posologia fissa fissa
monitoraggio coagulazione
no no
Emivita (h) 12-17 5-9
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Dabigatran etexilate (Pradaxa)
• Anticoagulante orale
• Inibitore diretto della trombina
• Rapidamente trasformato in dabigatran (principio attivo) nel fegato
• Emivita 12-17 h
• Escreto dal rene
• Bassa interferenza farmacologica
• No interferenza con alimenti
• Dose fissa: 220 mg/die 150 mg/die in p.con rischio emorragico, età> 75 aa, creatinina clerance < 50 ml/min
• Registrato; profilassi antitrombotica protesi anca e ginocchio
• NO antidoto ( in caso di necessità Novoseven)
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Rivaroxaban (Xarelto)
Inibitore anti F.Xa(1 U/dl di F.Xa attiva 1000 U di trombina)
Emivita: 5-9 h (nei soggetti età > 75 aa. 13-15 h)Metabolismo: epatico 75%; 25% reneNon effetti clinici in rapporto al pesoNo interferenze farmacologiche o alimentari
LimitiNon c’è antidoto ! (in caso di necessità Novoseven o Feiba)
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Danno endoteliale
VIIaTF
IX
XXa
IXaVIIIa
IX
XIa
XI
Protrombina Trombina
Fibrinogeno Fibrina
TFPI
Vavia orale
RivaroxabanApixaban
Betrixaban
via parenteraleFondaparinux
Idrabiotaparinux
via oraleDabigatran
via parenteraleLepirudina
BivalirudinaArgatroban