corpi chetonici l’adattamento dell’organismo al digiuno costituisce uno degli esempi più tipici...
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CORPI CHETONICICORPI CHETONICI
L’adattamento dell’organismo al digiuno costituisce uno degli esempi più tipici di
adattamento metabolico.
L’adattamento dell’organismo al digiuno costituisce uno degli esempi più tipici di
adattamento metabolico.
glucosio DIGIUNO insulina
CH3CO~SCoA
PIRUVATO ossid. ACIDIGRASSI
CORPICHETONICI
CICLO DI KREBS
Biosintesi COLESTEROLO Biosintesi ACIDI GRASSI
mitocondrio
produzione di NADH e ATP
utilizzo di NADPH e ATP
PIRUVATO
-
-
-
+
-
BIOSINTESI GLUCOSIO
piruvato principale via di entrata CO2
ossalacetato
CHETOGENESI e CORPI CHETONICI
- composti acidi (pK~4) - metaboliti idrosolubili degli acidi grassi ( non necessitano di trasportatori ematici)- captazione indipendente dall’insulina
ACETOACETATO CH3-CO-CH2-COO-
-IDROSSIBITIRRATO CH3-CHOH-CH2-COO-
maggior componente Interconvertibili ad opera di deidrogenasi
decarbossilazione lenta e spontanea acetone CH3-CO-CH3
CHETOGENESI e CORPI CHETONICI
- composti acidi (pK~4) - metaboliti idrosolubili degli acidi grassi ( non necessitano di trasportatori ematici)- captazione indipendente dall’insulina
ACETOACETATO CH3-CO-CH2-COO-
-IDROSSIBITIRRATO CH3-CHOH-CH2-COO-
maggior componente Interconvertibili ad opera di deidrogenasi
decarbossilazione lenta e spontanea acetone CH3-CO-CH3
FORMAZIONE EPATICA (matrice mitocondriale)velocità di formazione direttamente proporzionale alla velocità
della -ossidazione
UTILIZZO soltanto EXTRAEPATICO: ossidati a CO2 e H2O
- sistema nervoso centrale- muscolo cardiaco- muscolo scheletrico
il fegato manca dell’enzima succinil~CoA 3chetoacido transferasi
per l’attivazione dell’acetoacetato ad acetoacetilCoA
Formazione ed esportazione dei corpi chetoniciFormazione ed esportazione dei corpi chetonici
Le condizioni che
determinano un aumento
della gluconeogenesi,
(diabete non controllato,
diete troppo rigide e digiuno)
rallentano il flusso dei
metaboliti nel ciclo citrico ed
esaltano la conversione di
acetil-CoA in acetoacetato.
Le condizioni che
determinano un aumento
della gluconeogenesi,
(diabete non controllato,
diete troppo rigide e digiuno)
rallentano il flusso dei
metaboliti nel ciclo citrico ed
esaltano la conversione di
acetil-CoA in acetoacetato.
LIVELLI EMATICI
glucosio 5,5 mM a digiuno notturno3,5 mM nel digiuno prolungato
corpi chetonici 0,01 mM stato di alimentazione0,1 mM dopo il digiuno notturno2 mM dopo tre giorni di digiuno5 mM digiuno prolungato
acidi grassi-albumina0,5 mM2 mM nel digiuno
LIVELLI EMATICI
glucosio 5,5 mM a digiuno notturno3,5 mM nel digiuno prolungato
corpi chetonici 0,01 mM stato di alimentazione0,1 mM dopo il digiuno notturno2 mM dopo tre giorni di digiuno5 mM digiuno prolungato
acidi grassi-albumina0,5 mM2 mM nel digiuno
Gli adattamento metabolici al digiuno sono continui ma si possono schematicamente suddividere in diversi periodi in base al tipo di substrato energetico maggiormente usato
Digiuno fisiologico notturno
Digiuno prolungato Prima fase inizia 10-12 ore dall’ultimo pasto ed occupa le due giornate dall’ultimo pasto
Seconda fase dura circa 3 settimane
Terza fase che si protrae fino ad esaurimento delle scorte lipidiche
Gli adattamento metabolici al digiuno sono continui ma si possono schematicamente suddividere in diversi periodi in base al tipo di substrato energetico maggiormente usato
Digiuno fisiologico notturno
Digiuno prolungato Prima fase inizia 10-12 ore dall’ultimo pasto ed occupa le due giornate dall’ultimo pasto
Seconda fase dura circa 3 settimane
Terza fase che si protrae fino ad esaurimento delle scorte lipidiche
Fasi del digiuno in base alle modalità di approvvigionamento di glucosioFasi del digiuno in base alle modalità di approvvigionamento di glucosio
FASE DIADATTAMENTO
AL DIGIUNO
Formazione dei corpi chetonici
DIGIUNO PROLUNGATO
DIETA RICCA IN PROTEINE E/O GRASSI E PRIVA DI CARBOIDRATI (DIETA CHETOGENICA)
ESERCIZIO PROLUNGATO
STATO PATOLOGICO per Carenza di insulinaChetosi diabetica - diabete insulino-dipendente
Formazione dei corpi chetonici
DIGIUNO PROLUNGATO
DIETA RICCA IN PROTEINE E/O GRASSI E PRIVA DI CARBOIDRATI (DIETA CHETOGENICA)
ESERCIZIO PROLUNGATO
STATO PATOLOGICO per Carenza di insulinaChetosi diabetica - diabete insulino-dipendente
SINTESI DEI CORPI CHETONICI SINTESI DEI CORPI CHETONICI
A seguito del processo di beta ossidazione nel fegato possono formarsi quantità di acetil-CoA in eccesso rispetto alle capacità di smaltimento del ciclo di Krebs:
in queste condizioni l'acetil-CoA viene utilizzato nel mitocondrio per la sintesi dei corpi chetonici (acetoacetato, beta-idrossibutirato ed acetone).
A seguito del processo di beta ossidazione nel fegato possono formarsi quantità di acetil-CoA in eccesso rispetto alle capacità di smaltimento del ciclo di Krebs:
in queste condizioni l'acetil-CoA viene utilizzato nel mitocondrio per la sintesi dei corpi chetonici (acetoacetato, beta-idrossibutirato ed acetone).
REGOLAZIONE DELLA SINTESI DEI CORPI CHETONICIREGOLAZIONE DELLA SINTESI DEI CORPI CHETONICI
La chetogenesi viene effettuata dal fegato quando si realizzano queste due condizioni:
1) disponibilità di acidi grassi per la beta-ossidazione
2) carenza di glucosio
La chetogenesi viene effettuata dal fegato quando si realizzano queste due condizioni:
1) disponibilità di acidi grassi per la beta-ossidazione
2) carenza di glucosio
I corpi chetonici sono utilizzati dai tessuti extraepatici convertendo il beta -idrossibutirato in acetoacetato e l'acetoacetato in acetoacetilCoA. La prima reazione è catalizzata dalla beta-idrossibutirato deidrogenasi, mentre la seconda è catalizzata dalla acetoacetato:succinil-CoA transferasi:
Acetoacetate + Succinyl-CoA <------> Acetoacetyl-CoA + succinate
(Il fegato non possiede la acetoacetato:succinil-CoA transferasi).
L'acetoacetil-CoA viene poi convertito in due molecole di acetil-CoA dalla tiolasi:
Acetoacetil-CoA + HS-CoA <------> 2 Acetil-CoA
I corpi chetonici sono utilizzati dai tessuti extraepatici convertendo il beta -idrossibutirato in acetoacetato e l'acetoacetato in acetoacetilCoA. La prima reazione è catalizzata dalla beta-idrossibutirato deidrogenasi, mentre la seconda è catalizzata dalla acetoacetato:succinil-CoA transferasi:
Acetoacetate + Succinyl-CoA <------> Acetoacetyl-CoA + succinate
(Il fegato non possiede la acetoacetato:succinil-CoA transferasi).
L'acetoacetil-CoA viene poi convertito in due molecole di acetil-CoA dalla tiolasi:
Acetoacetil-CoA + HS-CoA <------> 2 Acetil-CoA
A. Paoli – Univ. PD
COSA AVVIENE ?
• Dopo 24 h …
• Intensa gluconeogenesi (105g glucosio/die)
• poi 75g/die
• AA neoglucogenetici
• Dopo primi giorni neoglucogenesi non più in grado di rifornire cervello 100 g glu/die
• corpi chetonici
COSA AVVIENE ?
• Dopo 24 h …
• Intensa gluconeogenesi (105g glucosio/die)
• poi 75g/die
• AA neoglucogenetici
• Dopo primi giorni neoglucogenesi non più in grado di rifornire cervello 100 g glu/die
• corpi chetonici
COSA AVVIENE ? I tessuti del SNC possono utilizzare normalmente i corpi chetonici, il problema è che normalmente sono in concentrazione molto bassa (< 0.3 mmol) paragonata al glucosio (circa 4 mmol). Poiché la Km è simile per entrambi, il SNC non può iniziare ad utilizzare i corpi chetonici al posto del glucosio fino a che la loro concentrazione non diventi superiore a quella del glucosio nel siero.
Il sistema si satura a circa 7 mmol. Il fattore limitante nell’utilizzo dei CC (corpi chetonici) diventa quindi la capacità del fegato di sintetizzarli e che richiede l’induzione degli enzimi necessari per la biosintesi dell’acetoacetato.
La normale concentrazione di glucosio inibisce la sintesi dei CC e quindi la loro sintesi in quantità importanti incomincia solo quando la glicemia scende. Ad esempio i CC possono partire da circa 0.1 mmol dopo il digiuno notturno, salire a 3 mmol dopo 3 giorni di digiuno fino ad arrivare a 7-8 mmol nei digiuni prolungati (>24 giorni).
A. Paoli – Univ. PD
IL METABOLISMO GLUCIDICO CONTROLLA LA CHETOGENESI IN 3 TAPPE
• Inibizione Lipolisi all’interno dell’adipocita (FD)
• Inibizione trasporto all’interno del mitocondrio traimte azione del Malonil CoA su CPT1
• Fornitura nel ciclo anaplerotico di ossalacetato per il ciclo di Krebs
IL METABOLISMO GLUCIDICO CONTROLLA LA CHETOGENESI IN 3 TAPPE
• Inibizione Lipolisi all’interno dell’adipocita (FD)
• Inibizione trasporto all’interno del mitocondrio traimte azione del Malonil CoA su CPT1
• Fornitura nel ciclo anaplerotico di ossalacetato per il ciclo di Krebs
ASPETTI CLINICI ASPETTI CLINICI
Pochi corpi chetonici sono prodotti in condizioni di normale dieta.
Se la dieta è povera di carboidrati, il fegato produce corpi chetonici utilizzando l'acetil-CoA derivato dalla ossidazione degli acidi grassi.
Livelli maggiori di corpi chetonici sono prodotti durante il digiuno prolungato.
Chetoacidosi diabetica. Nel soggetto diabetico la bassa concentrazione di glucosio nelle cellule dovuta ai bassi livelli di insulina in circolo fa si che il fegato produca molti corpi chetonici -------> acidosi.
Pochi corpi chetonici sono prodotti in condizioni di normale dieta.
Se la dieta è povera di carboidrati, il fegato produce corpi chetonici utilizzando l'acetil-CoA derivato dalla ossidazione degli acidi grassi.
Livelli maggiori di corpi chetonici sono prodotti durante il digiuno prolungato.
Chetoacidosi diabetica. Nel soggetto diabetico la bassa concentrazione di glucosio nelle cellule dovuta ai bassi livelli di insulina in circolo fa si che il fegato produca molti corpi chetonici -------> acidosi.
CHETOACIDOSI DIABETICA
Patogenesi
CHETOACIDOSI DIABETICA
Patogenesi
-- Carenza grave di insulinaCarenza grave di insulina
-- Aumento degli ormoni controinsulariAumento degli ormoni controinsulari
CHETOACIDOSI DIABETICADefinizione
CHETOACIDOSI DIABETICADefinizione
Grave scompenso metabolico con:Grave scompenso metabolico con:
- Iperchetonemia (>5 mM/l) e chetonuria
- Acidosi metabolica (diminuzione pH e bicarbonati)
- Disidratazione
- Iperglicemia (>300 mg/dl) - ipopotassiemia
L'ACETONE COSA E' L'ACETONE? La presenza dei corpi chetonici nel sangue, comunemente detta “acetone”, determina nel bambino uno stato di malessere generale accompagnato a sonnolenza e irritabilità. Non è una malattia, ma accompagna alcune malattie.
Questa situazione è il più delle volte transitoria e si risolve con semplici misure dietetiche.
PERCHE' SI FORMA?
Di solito il tutto avviene in situazioni in cui viene a mancare “il carburante” al bambino, e in particolar modo il cibo più rapido ed energetico da utilizzare, gli zuccheri. L’organismo, dopo avere esaurito alcuni depositi di questi zuccheri nel corpo, reagisce utilizzando altre fonti energetiche, i grassi, eliminandone le scorie che sono appunto i corpi chetonici.
Ma questi sono responsabili del malessere del bimbo e inoltre aggravano il rifiuto del cibo che può essere già presente a causa della malattia di base.
L'ACETONE COSA E' L'ACETONE? La presenza dei corpi chetonici nel sangue, comunemente detta “acetone”, determina nel bambino uno stato di malessere generale accompagnato a sonnolenza e irritabilità. Non è una malattia, ma accompagna alcune malattie.
Questa situazione è il più delle volte transitoria e si risolve con semplici misure dietetiche.
PERCHE' SI FORMA?
Di solito il tutto avviene in situazioni in cui viene a mancare “il carburante” al bambino, e in particolar modo il cibo più rapido ed energetico da utilizzare, gli zuccheri. L’organismo, dopo avere esaurito alcuni depositi di questi zuccheri nel corpo, reagisce utilizzando altre fonti energetiche, i grassi, eliminandone le scorie che sono appunto i corpi chetonici.
Ma questi sono responsabili del malessere del bimbo e inoltre aggravano il rifiuto del cibo che può essere già presente a causa della malattia di base.
COME FARE A SCOPRIRE SE IL BIMBO HA L'ACETONE? I più usati sono piccole strisce di plastica con all’estremità una parte che a contatto con l’urina, e in un solo minuto, assume un colore diverso a seconda della presenza o meno dell’acetone. Se il risultato è positivo (cioè il bambino ha l’acetone) è sufficiente adottare alcune norme dietetiche.
COSA FARE? La soluzione è ridare il “carburante” necessario al bambino: gli zuccheri, eliminando o riducendo per le prime ore i grassi. All’inizio a volte agiscono miracolosamente uno o due cucchiaini di zucchero dati direttamente in bocca al bambino insieme a qualche sorso di bevanda alla cola fredda (da evitare tuttavia se è presente diarrea). Dopo poco il bimbo si “rianima” e torna anche un poco di appetito. Si può quindi procedere con cibi più complessi: fette biscottate con miele (che però non va dato ai bimbi sotto l’anno di età), biscotti secchi con thè o camomilla zuccherati, latte o yogurt scremati e ben zuccherati e in seguito riso o pasta con poco olio e aggiunta di formaggio grana. Continuando a controllare le urine 2-3 volte al giorno si avrà il segnale che si è sulla buona strada quando l’acetone inizierà a ridursi gradualmente fino a scomparire. Contemporaneamente anche le condizioni generali del bimbo tenderanno a migliorare. La dieta potrà quindi progressivamente ritornare normale.
COME FARE A SCOPRIRE SE IL BIMBO HA L'ACETONE? I più usati sono piccole strisce di plastica con all’estremità una parte che a contatto con l’urina, e in un solo minuto, assume un colore diverso a seconda della presenza o meno dell’acetone. Se il risultato è positivo (cioè il bambino ha l’acetone) è sufficiente adottare alcune norme dietetiche.
COSA FARE? La soluzione è ridare il “carburante” necessario al bambino: gli zuccheri, eliminando o riducendo per le prime ore i grassi. All’inizio a volte agiscono miracolosamente uno o due cucchiaini di zucchero dati direttamente in bocca al bambino insieme a qualche sorso di bevanda alla cola fredda (da evitare tuttavia se è presente diarrea). Dopo poco il bimbo si “rianima” e torna anche un poco di appetito. Si può quindi procedere con cibi più complessi: fette biscottate con miele (che però non va dato ai bimbi sotto l’anno di età), biscotti secchi con thè o camomilla zuccherati, latte o yogurt scremati e ben zuccherati e in seguito riso o pasta con poco olio e aggiunta di formaggio grana. Continuando a controllare le urine 2-3 volte al giorno si avrà il segnale che si è sulla buona strada quando l’acetone inizierà a ridursi gradualmente fino a scomparire. Contemporaneamente anche le condizioni generali del bimbo tenderanno a migliorare. La dieta potrà quindi progressivamente ritornare normale.
Acidi grassi
Acetil-CoA ossidazione
glucosio
ossalacetato
glicolisi
Ciclo di Krebs
citrato AcetoacetilAcetoacetilSCoASCoA
-idrossi--idrossi-metilmetilglutarilglutarilSCoASCoA
+ acetil-CoA
polmoni
SINTESI E METABOLISMO DEI CORPI CHETONICI
Acido -idrossibutirrico Acido acetacetico Acetone
Acetil-SCoANAD NADH2 CO2
Sangue
Tessuti (ossidazione)
TG
Acidi grassiliberi
Lipoproteinalipasi
Lipasi ormono-sensibile
Acido grasso
Acil-CoA
Acil-CoA
Acetil.CoA
citratoc.chet.citrato
Acetil-CoA
Malonil.CoA
palimitato
TG
VLDL
Ciclo di Krebs
stearatooleato
Acetil-CoAcarbossilasi
Corpi chetonici
Inibita dalla fosforilazionecAMP dipend.
Attivata dalladefosfor.insul. dip.
ADIPOCITA
EPATOCITA
Attivata dalla fosforilazionecAMP-dipendente