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Concentrati attuali di FVIII/FIX:risultati, costo/benefici, prospettive
Giancarlo Castaman
SODc Malattie Emorragiche e della Coagulazione, Dipartimento Oncologico,
AOU Careggi, Firenze
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Available factor concentrates in Italy
HA
FVIII concentrates
pd-FVIII r-FVIII
9 5
HB
FIX Concentrates
pd-FIX r-FIX
6 1
Recommendations 2013
HA
FVIII concentrates
pd-FVIII r-FVIII
9 9
HB
FIX Concentrates
pd-FIX r-FIX
6 2
Update early 2017
HA
FVIII concentrates
pd-FVIII r-FVIII
10 12
HB
FIX Concentrates
pd-FIX r-FIX
6 4
2017-2018
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New products: why?
• To decrease costs: more competitors
• To reduce and treat inhibitor development: modified/protected epitope sites
• To facilitate prophylaxis: long-acting molecules
• To improve hemostatic efficacy: modified molecules with enhanced activity
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Nuovi concentrati FVIII/FIX
• Tradizionali
✓ Riproducono FVIII/FIX wild-type
✓ Modificazioni post-traslazionali
✓ Emivita lievemente più lunga
• Long-acting
✓ Modificazioni legate a binding altre proteine o sostanze chimico-fisiche (e.g. PEG)
✓ Emivita 1.5 – 1.7 (FVIII) e 3 -5 (FIX) volte più lunga
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Turoctocog alfa (Novoeight, Novo Nordisk)
• B-domain truncated
• Expression in CHO cells
• Fully sulphated in Tyr 1680, crucial for binding to VWF and reported as reduced (1.5-9.6%) in other rFVIII1,2
• Purification process developed to optimize safety3 :
- detergent inactivation
- immunoaffinity chromatography
- anion exchange chromatography
- nanofiltration (20 nm)
• Half life: ~12 hours
A2A1 a2
C2C1A3a3
B
1 372
1639
a1
740 761
1648 2020 2173 2332
SulfoTyr718
SulfoTyr719
SulfoTyr723
SulfoTyr1664 SulfoTyr1680
SulfoTyr346
HC
LC
1. Nielsen et al. Haemophilia ,2012.
2. Kannicht et al. Trombosis Research, 2013.
3. Thim et al, Haemophilia 2010.
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BAY 81-8973 (Kovaltry, Bayer)
• Full-length Factor VIII protein
• Uses same gene expression construct, primary amino acid sequence and cell line (BHK21) as marketed rFVIII Kogenate® Bayer (rFVIII-FS)
• Displays superior glycosylation (branching, sialylation capping)
• Improvements to drug substance manufacturing process e.g.
– Human HSP70 for improved rFVIII expression efficiency
– Elimination of human and animal derived materials from the fermentation and purification steps
– Nanofiltration
• Half-life 14 hours
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rFVIII Single Chain (CSL627)
– Covalent linkage between heavy and light chain (prevents dissociation)
– Expressed as a single chain rFVIII (most B-domain and 4 amino acids
of adjacent A3 domain deleted - amino acids 765-1652 of full length
molecule)
• Very strong affinity to VWF
• T½ extension, 14.5 hrs
ME++
Klamroth et al 2016; Malhangu et al, 2016
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Simoctocog alfa (Nuwik, Octapharma)
• B-domain deleted
• Expression in HEK (human embryonic kidney) cells
• Fully sulphated and preserved N-glycosylation
• Optimal VWF binding affinity
• Reduced immunogenic glycans
• Half life: 14 hours
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Only 2 PUPs developed
inhibitors after ED 20
(1 high-titer inhibitor)
No. at risk
All inhibitors 66 59 50 40 37 29 27 25 24 22 13 2
High-titer
inhibitors
66 62 54 44 41 33 31 29 28 26 16 3
GENA-05: Incidenza cumulativa di sviluppo inibitori66 pazienti con ≥ 20 EDs nella interim analysis
Developed at a median
11.5 EDs (range: 6–24)
Developed at a median
10 EDs (range: 6–25)
12.8%(95% CI: 4.49–21.15)
(8/66)
High-titer
Peak inhibitor titer
All inhibitors median (range)
7.1 (0.8–822)
Peak inhibitor titer
High-titer inhibitors median (range)
66.9 (7–822.4)
20.8%(95% CI: 10.68–30.95)
(13/66)
All inhibitors
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pdFVIII 26.7% (95% CI 18.3-35.1%)vs.
rFVIII 44.5% (95% CI 34.7-54.3%)
Studio SIPPET
Incidenza cumulativa
• Primo studio prospettico randomizzato controllato
• 303 PUPs arruolati in 24 paesi in 4 continenti
• 251 inclusi nell’analisi (125 pdFVIII e 126 rFVIII)
rFVIII vs. pdFVIII (50 ED)
• Inibitori: HR 1.87 (95% CI 1.18-2.97)• Inibitori alto titolo: HR 1.70 (95% CI 0.96-2.99)• No differenze tra le varie classi di ricombinanti
Peyvandi et al, 2016
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BAX 801 (OBI-1): FVIII porcino ricombinante
• FVIII porcino ricombinante (rpFVIII), privo del dominio B, prodotto in cellule renali di criceto (BHK) e sottoposto a due inattivazioni virali (solvente/detergente e nanofiltrazione)
• Rispetto all’Hyate:C (purezza di ~1%), OBI-1 è puro >99% il che
consente di ridurre il rischio degli eventi avversi (trombocitopenia e reazioni allergiche) osservati durante trattamento con Hyate:C
•
• Il FVIII porcino è sufficientemente differente da essere significativamente meno cross-reattivo con gli anticorpi anti FVIII umano
• La possibilità di dosare i livelli di FVIII fornisce una misura surrogata obiettiva di efficacia e sicurezza emostatica
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BAX 801 (OBI-1): studio di fase 2/3, risposta a 24 h (emofilia A acquisita)
85.7%
94%
73%
Bleed controlled
Bleed not controlled
12
28
24
20
16
8
4
0
Total OBIZUR first-line
OBIZUR second-line
Kruse-Jarres, R et al. Haemophilia (2015), 21, 162–170
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Potential benefits of products with modified PK
(prolonged half-life and reduced clearance)
– Reduced infusion frequency
– Extended protection from bleeding
– Fewer bleeding episodes
– May avoid need for central venous access devices in children
– Attenuate and/or delay arthropathy ?
– Reduced total factor consumption ?
– Immunogenicity ?
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Strategies for extended efficacy (half-life)
• Pegylation
rFVIII
• Protein fusion
– Fc Ig
– Albumin
rFIX
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Extended half-life FVIII and FIX products
Molecule
name
Structure Availability Brand/Company
rFIXFc rFIX Fc fusion - Marketed in
USA/Canada/EU
- PUPs trial ongoing
Alprolix®/Biogen
Idec
Nonacog beta
pegol (N9-GP)
GlycoPEGylated FIX - Extension study NA/NovoNordisk
CSL-654 (rIX-FP) rFIX albumin fusion - Marketed in
USA/Canada//EU
- PUPs trial ongoing
Idelvion/CSL
Behring
rFVIIIFc rBDD-FVIII Fc fusion - Marketed in
USA/Canada/EU
- PUPs trial ongoing
Eloctate®/Biogen
Idec
Elocta®/ Sobi
BAY 94-9027 PEGylated BDD-FVIII
(60 KDa)
- Extension study NA/Bayer Healthcare
N8-GP GlycoPEGylated BDT-
FVIII
(40 KDa)
- Extension study
- PUPs trial ongoing
NA/NovoNordisk
BAX-855 PEGylated FVIII
(20 KDa)
- Extension study Adynovate/Baxter
BDD: B-Domain deleted; BDT: B-Domain truncated; NA: not applicable
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N9-GP, Negrier et al 2011
Albumin-fusion rFIX, Santagostino et al 2012
rFIXFc, Shapiro et al 2012
Emivita FIX incrementata
di 3-5 volte
Possibili regimi di
profilassi con
somministrazione
ogni 7-14 giorni
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B-LONG: Phase 3 Study of rFIXFc in PTPs
On demand (20–100 IU/kg as required)
1 - Weekly prophylaxis (50 IU/kg to start, PK driven dosing)
2 - Tailored prophylaxis (100 IU/kg q10d to start, PK driven interval)
Prophylaxis or on
demand
On demand
Current regimen
SC
RE
EN
ING
Powell et al NEJM 2013; 369: 2313-23
Med
ian
an
nu
alised
ble
ed
ing
rate
On-demand
(n=27)
Once weekly
prophylaxis
(n=63)
Tailored
prophylaxis
(n=29)
20
15
10
5
0
3.0
1.4
18
• 123 patients (> 12 yrs)
• t1/2: ~ 82 hours; IVR: 0.92
• Target trough: 1-3% or higher
• In the tailored prophylaxis arm 54% of
patients were treated every 14 days
• No inhibitors were detected (55 pts
with > 50 EDs)
• No cases of anaphylactic reactions or
thromboembolic events were reported
Peri-operative treatment (Surgical study)
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rFIX Albumin Fusion ProteinProlong9-FP: Phase I and I/II PK study
17.4%
13.4%
7.4%
5.6%
10.2%
7.6%
3.9%
3.9%
6.0%
5.5%
2.5%
2.9%
Day 7
Day 10
Day 14
25 IU/kg rIX-FP (n=13) – Phase I/II
25 IU/kg rIX-FP (n=7) – Phase I
50 IU/kg rIX-FP (n=13) – Phase I
75 IU/kg rIX-FP (n=8) – Phase I
Santagostino E et al Blood 2012;1 20: 2405-11
Martinowitz U et al Thromb Res 2013; 131 (Suppl 2): S11-14
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
0 48 96 144 192 240 288 336
FIX
acti
vit
y (
IU/d
L)
Time (hours)
t1/2: 92 hours
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rFVIIIFc, Powell et al 2012
N8-GP, Tiede et al 2012
BAY94-9027, Koyle et al 2014
BAX 855, Konkle et al 2015
Emivita FVIII incrementata 1.5 – 1.7
volte con somministrazione ogni 3-5 gg
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A-LONG: Phase 3 Study of rFVIIIFc in PTPs
On demand (10–50 IU/kg as required)
Weekly prophylaxis (65 IU/kg)
Tailored prophylaxis (25-65 IU/kg every 3-5 days)
Prophylaxis or on
demand
On demand
Current regimen
SC
RE
EN
ING
Mahlangu J et al Blood 2014; 123: 317-25
Med
ian
an
nu
alised
ble
ed
ing
rate
On-demand
(n=23)
Once weekly
prophylaxis
(n=24)
Tailored
prophylaxis
(n=118)
20
15
10
5
0
3.6
1.6
33.6
• 165 patients (> 12 yrs)
• t1/2: 19.0 hours; IVR: 2.2
• Target trough: 1-3% or higher
• In the tailored prophylaxis arm the
median weekly dose was 78 IU/kg
• 30% of subjects achieved a 5-day
dosing interval
• No inhibitors were detected (110 pts
with > 50 EDs)
• 9 major procedures in 9 pts
Peri-operative treatment (Surgical study)
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ASPIRE: Extension Study with rFVIIIFc in PTPs
Nolan B et al Haemophilia 2015;
A-LONG
165 enrolled
153 completed
Kids A-LONG
71 enrolled
67 completed
150 > 12 yrs in the
extension study
61 < 12 yrs in the
extension study
211 enrolled in the ASPIRE
▪ No inhibitor development
42 changed prophylaxis
regimen
All but 2 maintained twice
weekly prophylaxis
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Heterogeneity in eliminationhalf-lives (simoctocog )
11 hrs
23 hrs
Half
-lif
e(h
)
Largely different trough levels and time below certain factor levelsPERSONALIZED PROPHYLAXIS
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Eloctate/Alprolix - Dati di real-life dal Canada
• Dati raccolti nei primi 8 mesi dopo la loro disponibilità
• Sono stati riportati i dati di utilizzo dei 6 mesi precedenti e dei 6mesi successivi allo switch
• Dati raccolti da 139 soggetti con emofilia A e B in 15 centricanadesi
• 109 soggetti con emofilia A:
✓ 105 pazienti con emofilia A grave✓ 4 con emofilia A moderata
• 30 soggetti con emofilia B:
➢ 24 pazienti con emofilia B grave
➢ 6 con emofilia B moderata
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Eloctate/Alprolix – Motivazioni per lo switch
• Miglioramento della qualità di vita 70%
• Miglioramento dell’aderenza alla terapia 16%
• Diminuzione numero episodi emorragici 8%
Minor numero di infusioni
Maggior protezione
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Eloctate – Profilo di sicurezza
• Nessun sviluppo di inibitori dopo lo switch osservatoattraverso il programma CHESS (Canadian HemophiliaSafety Surveillance)
• 45 bambini con emofilia A grave hanno ridotto il numerodelle infusioni settimanali da una media di 3 a 2
Alprolix – Profilo di sicurezza
• Nessun sviluppo di inibitori dopo lo switch osservato attraverso il programma CHESS benché il periodo di osservazione sia stato breve
• 7 bambini con emofilia B grave hanno ridotto il numero delle infusioni settimanali da 2,5 a 1
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Introduzione dei prodotti EHL nella pratica clinica
• Pazienti con meno di 50 EDs: non è consigliato lo switch, non essendo ben definita la loro tolleranza immunologica al FVIII/IX
• Pazienti con 50-150 EDs: si consiglia valutare attentamente la necessità dello switch. Nel caso si decida per lo switch si consiglia:
Commissione PK
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• Pazienti con oltre 150 Eds: eseguire un dosaggio dell’inibitore e una PK di dose singola con il prodotto in uso (ultima somministrazione) e dopo un breve intervallo (1-2 settimane) e un adeguato wash out, una seconda PK con il nuovo concentrato (prima somministrazione) secondo lo schema del Vademecum PK.
• Qualora non fosse possibile rispettare questo schema, si consiglia di eseguire almeno il dosaggio dell’inibitore e la seconda PK, prima di iniziare il trattamento con il nuovo concentrato.
Commissione PK
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Conclusioni
• Larga offerta di concentrati «tradizionali» di elevata efficacia e
sicurezza nei PTP; dati ancora preliminari per PUPs
• Personalizzazione del trattamento, in particolare con EHL;
ruolo in PUPs e ITI ancora preliminare
• Più elevata protezione, soprattutto in emofilia B
• Convenienza/Aderenza migliorate ?
• Possibilità di ridurre/attenuare le disabilità a lungo termine (?)
• Costi (?)
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Developed at a median
11.5 EDs (range: 6–24)
12.8%(95% CI: 4.49–21.15)
(8/66)
High-titer
Peak inhibitor titer
High-titer inhibitors median (range)
66.9 (7–822)
No. at risk
High-titer
inhibitors
66 62 54 44 41 33 31 29 28 26 16 3
Low-titer
inhibitors
66 59 50 40 37 29 27 25 24 22 13 2
8.4%(CI 95% 1.28–15.59)
(5/66)
Low-titer
Developed at a median
8 ED (range: 6–25)
Peak inhibitor titer
Low-titer inhibitorsmedian (range)
2.3 (0.8–4.3) 80% (4 of 5)
low-titer inhibitors
were transient
GENA-05: Incidenza cumulativa di sviluppo inibitori66 pazienti con ≥ 20 EDs nella interim analysis
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Hemophilia treatment
2010 - 2020
Safe plasma-derived and recombinantconcentrates largely available
(in high-income countries)
EHL-Concentrates
Diffusion of prophylaxisHome Treatment
Minimal joint disease in patients onearly prophylaxis
Benefits and improved quality of life,even in adults
Life expectancy: >70 yrs (Italy, NL)