bradichinina e patogenesi dell’angioedema ereditario
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BRADICHININA E PATOGENESI DELL’ANGIOEDEMA EREDITARIO. ANGIOEDEMA. Edema ricorrente, locallizzato, secondario ad un aumento della permeabilità capillare. STRUTTURA DEL CAPILLARE. GIUNZIONI ENDOTELIALI. Dejana Nat Rev Mol Cell Biol 2004;5:261–70. STRUTTURA DELLE GIUNZIONI ENDOTELIALI. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
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BRADICHININA E PATOGENESI DELL’ANGIOEDEMA EREDITARIO
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ANGIOEDEMA
Edema ricorrente, locallizzato, secondario ad un aumentodella permeabilità capillare
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STRUTTURA DEL CAPILLARE
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Dejana Nat Rev Mol Cell Biol 2004;5:261–70
GIUNZIONI ENDOTELIALI
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Vandenbroucke et al Ann. N.Y. Acad. Sci. 2008
STRUTTURA DELLE GIUNZIONI ENDOTELIALI
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MODIFICAZIONI FUNZIONALI DELLE GIUNZIONI ENDOTELIALI CHE PORTANO AD AUMENTO
DELLA PERMEABILITA’
Permeability-increasing agents can cause intercellular gaps. Phosphorylation of VE-cadherin is thought to mediate VE-cadherin internalization and increase vascular permeability. The phenomenon is mediated by actomyosin
Dejana et al, J Cell. Sci. 2008
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SOSTANZE VASODILATANTI
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• Allergico/istaminergico• Deficit di C1-INH
• ereditario• acquisito
• Farmaco-indotto• ACE inibitori• NSAID
• Associato a malattie autoimmuni• Associato a infezioni• Idiopatico
FORME DI ANGIOEDEMA NON ASSOCIATO A ORTICARIA
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FORME DI ANGIOEDEMAAngioedema
with urticaria without urticaria
responsive to H1-antihistamine
Due to identified substance(drug, food etc)
C1-INH deficiency
Idiopathicnon-histaminergic
Idiopathichistaminergic angioedema
ACE-inhibitorrelated
not responsive toH1-antihistamine
Cicardi et al. Intern Emerg Med 2010
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Angioedema
without urticaria
responsive to H1-antihistamine
C1-INH deficiency
Idiopathicnon-histaminergic
Idiopathichistaminergic angioedema
ACE-inhibitorrelated
not responsive toH1-antihistamine
BR
AD
YKIN
IN
FORME DI ANGIOEDEMA
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BradykininArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg
Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-ArgLys-Bradykinin (Kallidin)
BRADICHININA
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GENERAZIONE DI BRADICHININA PER SCISSIONE DEL CHININOGENO AD
ALTO PESO MOLECOLARED1
D2
D6
D3 D4 D5
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Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg
Bradykinin-(1-5)
Bradykinin-(1-7)
Aminopetidase P ACE ACENeutral endopeptidase
Carboxypeptidase N
DEGRADAZIONE ENZIMATICA DELLA BRADICHININA
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RECETTORI DELLA BRADICHININA
Recettori accoppiati a proteine G
B1 espressione indotta dal danno tissutale
B2 espresso costitutivamente distribuzione ubiquitaria broncocostrizione vasodilatazione permeabilità
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BK Receptors
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Skidgel et al. Biol Chem 2006; 387:159–165
BK Receptors
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L’angioedema ereditario è dovuto a deficit di un inibitore dell’attività enzimatica di callicreinaLanderman et al J Allergy 1962
L’angioedema ereditario è dovuto a deficit dell’inibitore dell’attività enzimatica di C1Donaldson and Evans Am J Med 1963
BRADICHININA E ANGIOEDEMA EREDITARIO
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C1-INH
ComplementC1r,s/MASP1,2
Contact SystemFXIIa-Kallikrein
CoagulationFXI-Thrombin
FibrinolysisPlasmin
ATTIVITA’ DI C1 INIBITORE
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Han et al. J. Clin. Invest. (2002)
AUMENTO DI VASOPERMEABILITA’ MEDIATO DA BRADICHININA IN CAVIE PRIVE DI C1
INIBITORE
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AUMENTO DI VASOPERMEABILITA’ MEDIATO DA BRADICHININA IN CAVIE
PRIVE DI C1 INIBITORE
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Cugno et al Blood 1997;
AUMENTO DEL CHININOGENO CLIVATO IN CORSO DI ATTACCHI NEL PLASMA DI
PAZIENTI CON DEFICIT DI C1 INIBITORE
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LIVELLI PLASMATICI DI BRADICHININA IN SOGGETTI NORMALI E IN PAZIENTI CON
ANGIOEDEMA EREDITARIO
Lancet 1998; 351: 1693-1697
PlasmaBradykinin(fmol/ml)
NormalSubjects
HereditaryAngioedema
AcquiredAngioedema
0.1
1
10
100
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Lancet 1998; 351: 1693-1697
Attack ofangioedema
Remission fromangioedema
0
10
20
30
40
50
90
PlasmaBradykinin(fmol/ml)
normal range
AUMENTO DI BRADICHININA IN CORSO DI ATTACCHI E IN REMISSIONE NEL PLASMA DI
PAZIENTI CON DEFICIT DI C1 INIBITORE
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Bradykinin (pM)
1
10
100
C1-inhibitordeficiency
angioedema
ACE-inhibitortreatment
angioedema
Histaminergicangioedema
LIVELLI PLASMATICI DI BRADICHININA IN DIVERSE
FORME DI ANGIOEDEMA
Normal range
N Engl J Med 2002; 347: 621-622
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Normal Range 0.2-7.1 fmol/ml
2.6
fmol
/ml
1.6
fmol
/ml
57 fm
ol/m
l
16 fm
ol/m
l
Histamine-dependent Non histamine-dependent
AUMENTO DISTRETTUALE DI BRADICHININA PLASMATICA IN ALCUNE
FORME DI ANGIOEDEMA
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Incremento di bradichinina
Deficit diC1-inibitore
Attivazione delsistema di
contatto
ACE-inibitori
Riduzione delcatabolismo dibradichinina
CONCLUSIONI
![Page 28: BRADICHININA E PATOGENESI DELL’ANGIOEDEMA EREDITARIO](https://reader034.vdocumenti.com/reader034/viewer/2022042609/56814d4a550346895dba72b2/html5/thumbnails/28.jpg)
CONCLUSIONI• La bradichinina circolante è elevata per un aumento
della sua sintesi nell’angioedema da carenza di C1-inibitore e per una riduzione del suo catabolismo nell’angioedema da ACE-inibitori
• Questi dati forniscono il razionale per l’uso terapeutico degli antagonisti recettoriali della bradichinina sia nell’angioedema da carenza di C1-inibitore sia nell’angioedema che complica il trattamento con ACE-inibitori
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ENDOTHELIAL CELL ENDOTHELIAL CELL
TJ
Transcytotictransport
Paracellulartransport
B2-R
ENDOTHELIALCELL
eNOSACy
Vescicles
uPAR CK-1 gC1q-RG-Pr
ENDOTHELIALCELL
cHKHK
PK FXII
BK
ACEAPP
C1-INH
AJ
s s s s
FXII-PKActivator(s)
Kal FXIIa
EXTRAVASCULAR COMPARTMENT
INTRAVASCULAR COMPARTMENT
VASCULAR LEAKAGE
Cicardi et al. Curr. Mol Med. 2010