torri v. progressi veri (e meno) nei farmaci antitumorali
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Progressi veri (e meno) nei farmaci antitumorali
Valter Torri – Istituto di Ricerche “Mario Negri”
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Terapia medica antitumorale con FARMACI CHEMIOTERAPICI
in grado di interferire con laREPLICAZIONE CELLULARE
SI CONTRO
NO CONTRO
TERAPIA TRADIZIONALE
CONTRO CELLULE TUMORALI
Progressi della biologia cellulare e molecolare hanno identificato nuovi
bersagli terapeutici
CONTRO TESSUTI SANI
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CELLULA NEOPLASTICA
BERSAGLI
NUOVI BERSAGLI
resistenza
crescita diffusione incontrollata
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Anticorpi monoclonali• si fissano alle cellule tumorali danneggiandole ed esponendole
all’attacco del sistema immunitario• bloccano specifici recettori transmembrana• veicolano farmaci chemioterapici o radioattivi
Inibitori di patways che veicolano segnali per la crescita e proliferazione cellulare
Anticorpi monoclonali• si fissano alle cellule tumorali danneggiandole ed esponendole
all’attacco del sistema immunitario• bloccano specifici recettori transmembrana• veicolano farmaci chemioterapici o radioattivi
Inibitori di patways che veicolano segnali per la crescita e proliferazione cellulare
TIPOLOGIA E MODALITÀ D’AZIONEDEI NUOVI FARMACI
Terapia genica• blocca l’espressione di oncogeni / rimpiazza l’attività di geni
soppressori mananti o difettosi• aumenta la suscettibilità delle cellule tumorali al danno degli
agenti antineoplastici convenzionali /riduce la suscettibilità al danno delle cellule dei tessuti sani permettendo un utilizzo didosi maggiori di farmaco.
Terapia genica• blocca l’espressione di oncogeni / rimpiazza l’attività di geni
soppressori mananti o difettosi• aumenta la suscettibilità delle cellule tumorali al danno degli
agenti antineoplastici convenzionali /riduce la suscettibilità al danno delle cellule dei tessuti sani permettendo un utilizzo didosi maggiori di farmaco.
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NUOVA GENERAZIONE DI AGENTI ANTITUMORALI
ridotta tossicità
maggiore specificità antitumorale
terapia individualizzata
NUOVI AGENTI
BERSAGLI
nuovi PERCORSI per lo sviluppo clinico
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ESEMPI DI FARMACI APPROVATI
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I RISULTATI: IMATINIB - CLM
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I RISULTATI: IMATINIB - GIST
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I RISULTATI: TRASTUZUMAB Breast
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I RISULTATI: LAPATINIB Breast
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I RISULTATI: SUNITINIB Renal
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I RISULTATI: SORAFENIB Renal
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I RISULTATI: CETUXIMAB CRC
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Mediana 12.3 vs 11.1 settimane
I RISULTATI: ERLOTINIB NSCLC mantenimento
Cappuzzo F et al, ASCO 2009 - SATURN
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I RISULTATI: BEVACIZUMAB NSCLC
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PROGRESSI NELLA LOTTA CONTRO IL CANCRO
MA
•risultati inferiori all’attesa
DOVE SIAMO
•risultati inferiori all’attesa•solo in certi tumori e in sottogruppi di pazienti•benefici modesti•costi elevati•resistenza•tossicità
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• prima somministrazione nell’uomo
• scopo conoscitivo, più che terapeutico
• OBIETTIVO PRIMARIO: identificazione identificazione DOSE OTTIMALE DOSE OTTIMALE
• obiettivi secondari: profilo di tossicità, assorbimento, utilizzo ed
FASE I
• obiettivi secondari: profilo di tossicità, assorbimento, utilizzo ed
escrezione, dati iniziali di attività
• non volontari sani, ma PAZIENTI con tumore in fase avanzata
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tossicità ���� prerequisito per una ottimale attività antitumorale
più alta è la dose ���� maggiore la probabilità di beneficio
relazione diretta dose-tossicità
FASE I con chemioterapici
DOSE OTTIMALE ���� DOSE + ALTA TRA QUELLE SICURE
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TOSSICITA’ ���� può non essere presente
���� può essere sganciata dall’attività biologica
FASE I con i nuovi farmaci
INDICATORE D’ATTIVITA’ BIOLOGICA SPECIFICA OLTRE
ALLA TOSSICITA’
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Identificazione dose ottimale e accettabile tossicità
FASE II
Obiettivo primario: l’ATTIVITA’ATTIVITA’
FASE II
Studi di FASE II sono screening per individuare trattamenti sufficientemente attivi da testare in FASE III
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il farmaco causa ���� la REGRESSIONE del tumore,
la regressione si tradurrà ���� in un BENEFICIO per il paziente
ATTIVITA’ dei FARMACI CHEMIOTERAPICI misurata in base alla
RIDUZIONE VOLUMETRICA della LESIONE TUMORALE
FASE II con chemioterapici
la regressione si tradurrà ���� in un BENEFICIO per il paziente
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i NUOVI AGENTI rallentano o interrompono la crescita del tumore
e lo sviluppo di metastasi
INDICATORI DI RISPOSTA:
FASE II con i nuovi farmaci
• Misure di inibizione del target• % di pazienti con progressione precoce• tempo alla progressione di malattia• valutazioni dell’attività funzionale
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studi di FASE II con risultati positivi ���� studi di FASE III
OBIETTIVO PRIMARIO: l’EFFICACIA
CARATTERISTICHE:
• indicatore principale: SOPRAVVIVENZA (ma anche sopravvivenza libera da progressione)
• campione numeroso (centinaia/migliaia di pazienti)• confronto con braccio di CONTROLLO (terapia standard o placebo)
FASE III
Finalizzati ad identificare un VANTAGGIO CLINICO
rispetto alla terapia standard
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MIGLIORARE LE CONOSCENZE
della biologia molecolare• per avere farmaci sempre più specifici e selezionare meglio i pazienti • valutare precocemente la risposta al trattamento• monitorare l’andamento della malattia
della farmacologia• studiare nuove associazioni
OBIETTIVI FUTURI
• studiare nuove associazioni
della metodologia• identificare (o applicare) disegni sperimentali appropriati
dell’attività regolatoria