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Rischi e patologie da Metalli
Dott. Chiara Costa
Dipartimento di Medicina Sociale del Territorio
Sezione Medicina del Lavoro
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Metalli
Numerosi metalli sono indispensabili per il funzionamento dei cicli biologici (enzimi, proteine vettrici, ormoni, recettori).
Ma anche i metalli essenziali possono essere causa di patologie:
•Insufficienza
•Eccesso
•Stato di ossidazione
A cosa è dovuta la tossicità dei metalli?
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Metalli
Fabbisogno Metalli
Elementi essenziali principali grammiH, C, N, O, F, S,Na, K, Mg, Ca, Cl
Microminerali essenziali(funzioni note)
milligrammi Fe, Zn, Cu
Elementi essenziali (funzioni note)
microgrammi V, Cr, Mn, As, Se, I
Elementi sospetti essenziali ? Sn
Elementi senza alcuna funzione essenziale nota (tossici)
- Br, Hg, Al, Pb, Cd
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Metalli
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Metalli
Reattività Tossicità
In generale, la reattività di un atomo è determinata dalla sua configurazione elettronica, ovvero dalla distribuzione degli elettroni negli orbitali.
La configurazione elettronica, in particolare quella degli elettroni di valenza, determina le proprietà chimiche e la reattività di un atomo.
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Tabella periodica degli elementi
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Tabella periodica degli elementi
Elettronegatività - Potenziale di Ionizzazione - Affinità Elettronica
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Metalli
A cosa è dovuta la tossicità dei metalli?
•Hanno un basso numero di elettroni negli orbitali esterni, e tendono a perderli per formare ioni positivi
•Solubilità (passaggio delle barriere)
•Affinità per particolari ligandi (-SH-, -COO-, -NH2)→
alterazione della struttura terziaria di proteine strutturali
ed enzimatiche
•Emivita di escrezione
•Organo escretore
•Capacità di indurre stress ossidativo (radicali liberi)
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Tossicocinetica dei MetalliAssorbimento
Inalazione
•Soprattutto polveri e fumi. Vapori di mercurio
•Dimensioni e solubilità→deposizione, ritenzione e
assorbimento
•Solubili→passaggio diretto nel sangue
•Insolubili→macrofagi alveolari→sistema linfatico
•Fumo di tabacco: cadmio
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Tossicocinetica dei MetalliAssorbimento
Ingestione
•Diretta: disattenzione norme igieniche di base
•Indiretta: clearance muco-ciliare
•In ambito professionale, di minor entità rispetto
all’assorbimento per inalazione
•Influenzato da pH, velocità di transito g.i., cibo, solubilità
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Tossicocinetica dei MetalliAssorbimento
Cutaneo
•Composti organometallici: piombo tetraetile,
metil mercurio
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Tossicocinetica dei MetalliDistribuzione
•Se il metallo è presente in forma ionica e libera, la sua distribuzione è completa, secondo il gradiente dei vari compartimenti. La quota libera è spesso responsabile degli effetti tossici
•Se il metallo è legato alle proteine plasmatiche si distribuisce più lentamente, ma può andare anche contro gradiente
•Il legame proteico è reversibile, ed in equilibrio con la quota libera.
•Albumina, transferrina (Fe), ceruloplasmina (Cu), metallotioneina (Zn) + Cd, Hg, Cr, Co…
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Tossicocinetica dei MetalliDistribuzione
•A livello tissutale, il legame proteico determina un accumulo del metallo. Fino ad un certo limite, questo meccanismo di deposito protegge i siti bersaglio dall’azione lesiva del metallo.
Equilibrio tra le frazioni di un metallo
Legata alle proteineplasmatiche
Diffusibileplasmatica
Diffusibile nel fluido interstiziale
Diffusibileintracellulare
Legata alle proteineintracellulari
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Tossicocinetica dei MetalliEscrezione
•Frazione plasmatica libera
•Frazione legata a piccole proteine Escrezione
urinaria
•Frazione legata (cisteina, glutatione)
•Valenza del metallo Escrezione
biliare
•Escrezione biliare
•Mancato assorbimento intestinale
•Diffusione passiva dalle pareti intestinali
•Sfaldamento delle cellule intestinali
Feci
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Tossicodinamica dei Metalli•Irritazione
•Allergia
•Tossicità acuta e cronica
•Teratogenesi
•Mutagenesi
•Cancerogenesi
Metallo+
-SH-NH2-OH-S-S-COOH
•Destabilizzazione proteine(rottura legami H)•Spiazzamento metalli essenziali•Inibizione enzimatica•Blocco del trasporto attivo•Alterazione permeabilità di membrana•Formazione di antigeni
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PIOMBO
Esposizione ambientale
•Aria (scarichi industriali, in passato benzina)
•Alimenti (catena alimentare; contenitori con saldature al Pb contenenti cibi aciduli; alcolici preparati in serpentine con saldature al Pb)
•Acqua potabile (dall’aria, dal suolo, dai tubi)
•Varie (vernici, polvere)
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PIOMBO
Esposizione lavorativa
•Produzione e raffinazione
•Accumulatori
•Industria ceramica (smalti)
•Lavorazione cristallo
•Lavorazione leghe Pb (peltro, bronzo, ottone), saldatura al Pb, zincatura e stagnatura
•Riparazione radiatori
•Sverniciatura
•Industria plastica (additivi)
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PIOMBOTossicocinetica
•Assorbito a livello respiratorio e digestivo (poco)
•Equilibrio plasma/interstizio
•Negli eritrociti si lega alla membrana ed all’Hb (~90%)
•Pb eritrocitario/plasmatico = 99/1-95/5
•Riesce a superare le barriere emato-encefalica e placentare
•Siti di deposito: fegato e rene (T1/2 ~2 mesi), sistema nervoso, ossa (~90%, T1/2 fino a 7 anni), denti
•Rilascio in circolo per acidosi metabolica, decalcificazione ossea, fratture ossee, malattie infettive…
•Escrezione urinaria (50-60%) e fecale (20-30%)
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PIOMBOPb→inibizione enzimatica
1. ↓ ALA-deidratasi eritrocitaria → ↑ acido δδδδ-aminolevulinico (ALA) U
2. ↓ coproporfirinogeno decarbossilasi → ↑ coproporfirina U
3. ↓ eme sintetasi → ↑ protoporfirina IX eritrocitaria
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Alterazioni renali
• Tubulopatia prossimale subacuta
– Riduzione clearance dell’urea (con clearance della creatininina normale e in assenza di proteinuria), riduzione del trasporto tubulare di acido urico (iperuricemia)
– Manifestazioni reversibili
• Tubulopatia prossimale cronica
– Fibrosi peri-tubulare interstiziale ed arteriolare
– Atrofia e dilatazione tubulare (rene grinzo saturnino)
– Lesioni irreversibili
• Nefropatia mista
– Alterazione dell’epitelio vascolare glomerulare e tubulare
– Evoluzione verso insufficienza renale cronica
– Ipertensione arteriosa cronica
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Alterazioni Sistema Nervoso
• Encefalopatia saturnina acuta
–Meccanismo angiospastico, microemorragie, edema cerebrale
• Encefalopatia saturnina sub-acuta
–Deficit delle funzioni superiori (deficit di attenzione e memoria, ecc.)
• Paralisi nervi periferici
– Paralisi n. radiale
•Deficit velocità di conduzione
•EMG: fibrillazioni, ridotto numero di unitàmotorie reclutate sotto sforzo massimale
–Atrofia nervo ottico
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Altri effetti
• Potenziali effetti nocivi sulla procreazione
– Ritardo sviluppo fetale, aumento abortività, natimortalità, alterazioni dello sviluppo post-natale
– Dati certi su animali, ancora da dimostrare nell’uomo
• Effetti genotossici e cancerogeni
– Dimostrati solo su animali, ma non sull’uomo
• Effetti endocrini
– Documentata alterazione funzionalità tiroidea e riduzione fertilità
• Effetti vascolari
– Azione aterogena a diversi livelli
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PIOMBOEffetti precoci
•Ridotta velocità di conduzione nervosa, reticolocitosi
Intossicazione cronica
•Il classico saturnismo è ormai molto raro•Anemia (alterazione pompa Na/K→emolisi; ↓ sintesi Hb)
•Coliche addominali•Orletto gengivale di Burton (deposito di solfuro di Pb)
•Neuropatie periferiche (n. radiale), encefalopatie
•Nefropatia arteriolosclerotica→ipertensione•Effetti sulla riproduzione•Gruppo 2B IARC (probabile cancerogeno)
Monitoraggio biologicoDose: PbB (esposizione in atto), PbU; Effetto: ALA-deidratasi eritrocitaria, δδδδ-ALA U, protoporfirina IX eritrocitaria, coproporfirina U
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MERCURIO•Hg (elementare), Hg+, Hg2+ (il più tossico)
•A temperatura ambiente, si trova allo stato liquido e produce vapori
•Inorganico (metallico) assorbito per <0.1%; organico (metil ed etil
mercurio) assorbito per il 95%
•Hg inorganicomicroorganismimetilmercurio plancton pesci uomo
•In Italia è stato vietato l’utilizzo in prodotti farmaceutici e pesticidi
•Termometri, barometri, amalgama, lampade, impianti cloro-soda
Tossicocinetica
•Assorbito a livello alveolare•Ossidato negli eritrociti e nei tessuti Hg Hg 2+
•Deposito intracellulare•La frazione non ossidata riesce a superare le barriere
emato-encefalica e placentare •Siti di deposito: SNC e rene•Escrezione urinaria
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Distribuzione
Interessati tutti i tessuti, con qualche predilezione• Hg metallico:
– Sangue (50% plasma –albumina-, 50% GR)– Hg metallico viene ossidato nel sangue e nei tessuti a ione Hg – Forma ossidata (ionizzata) in equilibrio con forma non
ionizzata che, liposolubile, passa rapidamente barriera emato-encefalica e placentare• Accumulo SNC area parietale, occipitale, cervelletto• Reni
• Composti inorganici: si accumulano a livello renale (tubulare)• Hg organico:
– Prevalentemente all’interno dei GR 90%– Composti arilmercurici rapidamente metabolizzati a Hg
inorganico– Composti alchilmercurici: equilibrio sangue - tessuti (10% nel
SNC, area calcarina) lento, anche 4 gg.– Metilmercurio, a livello epatico, si trasforma in Hg metallico
con danni diretti epatici e successivi renali o in gravidanza danni al cervelletto del feto
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Escrezione
• Mercurio inorganico (emivita 60 gg)
– Via urinaria
•Glomerulare
• Escrezione tubulare
– Via fecale
• Bile
• Secrezione ghiandolare intestino
– Annessi cutanei
• Unghie
•Capelli
– Aria espirata, Sudore, Latte
• Mercurio organico (emivita 70-90 gg)
– 90% feci
– 10% urine
– Piccola quota come mercurio inorganico per dealchilazione batterica
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MERCURIOEffetti precoci
•Funzioni motorie ed intellettive, tono dell’umore (test neurocomportamentali), microproteinuria
Intossicazione acuta
•Polmonite chimica (molto rara)
Intossicazione cronica
•Stomato-gengivite; colite; tremore intenzionale palpebre, lingua, dita (polineuropatia); sindrome nefrosica
Monitoraggio biologicoHgB, HgU, funzionalità renale
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Effetti tossici di vapori e/o sali inorganici:Intossicazione Acuta
• Concentrazioni elevate di vapori di Hg (1-3 mg/m3)
– Bronchite, bronchiolite irritativa
– Polmonite chimica, edema polmonare acuto, exitus
– Tremore, irrequietezza
• Assorbimento per via intestinale
– Precipitazione proteine mucosa
– Alterazioni capillari dei villi e dei tubuli renali
– Necrosi mucose e sottomucose
– Necrosi tubulare renale
– Sapore metallico, anemia, scialorrea, turbe neuropsichiche, vomito, colite ulcero necrotica, diarrea muco emorragica, ematuria, iperazotemia, ipercreatininemia, anuria
• Lesioni cutanee
– Irritative: eritema, edema, papule, pustole, ulcere
– DAC
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Effetti tossici di vapori e/o sali inorganici:Intossicazione Sub-Acuta
• Sintomatologia prevalentemente respiratoria
– Tosse di tipo irritativo
• Sintomatologia gastrointestinale
– Vomito, diarrea
• Alterazioni stomatologiche
– Dolore gengivale
– Ulcere della mucosa orale
• Manifestazioni renali
– Proteinuria
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Effetti tossici di vapori e/o sali inorganici:Intossicazione Cronica (1)
• Sintomi generali di esordio: anoressia, astenia, lievi turbe digestive, calo ponderale
• SNC– Eretismo psichico: irritabilità, perdita del self-control,
della memoria, ritmo sonno-veglia alterato, sindrome depressiva, test psicomotori alterati anche precocemente
– Tremore statico ed intenzionale (classiche anomalie della scrittura) che si risolve durante il sonno ma che peggiora con stimoli emotivi, fatica, bevande alcoliche
– Scosse tonico-cloniche durante il sonno– Asinergie, adiadococinesia, nistagmo, turbe della parola
• SNP– Polineurite sensitivo-motoria: parestesie arti, turbe dei
riflessi, crampi e fascicolazioni, riduzione velocità di conduzione
– Degenerazione assonica
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Effetti tossici di vapori e/o sali inorganici:Intossicazione Cronica (2)
• Apparato digerente
– Anoressia, vomito, nausea,
– Stomatite con scialorrea, ulcere mucosa orale con sanguinamenti, perdita di denti, orletto gengivale mercuriale grigio-argenteo
• Apparato renale
– Sindrome nefrosica
• Edemi e proteinuria (albuminuria)
– Interessamento glomerulare e tubulare
– Lentamente regredisce al cessare dell’esposizione
• Altri sintomi
– Riniti, congiuntiviti irritative
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Quadri clinici da esposizione a composti organici del Hg
• Alchilmercuriali
– Latenza 15-60 gg
– Astenia, disturbi sensibilità (distali, labbra e lingua), atassia, disartria, disgrafia, adiadococinesia, tremori, iperreflessia tendinea, alterazioni degli organi di senso, modeste turbe psichiche, alterazioni renali
– Nelle intossicazioni da etilmercurio in più si può avere atrofia muscolare progressiva, turbe dell’apparato digerente, ipokaliemia con alterazioni ECG, effetti teratogeni (gravi alterazioni del SNC)
• Arilmercuriali
– Scarsa azione neurotossica
– Effetti soprattutto irritanti per cute e mucose
• Importanza oggi di riscontro di segni precoci, pre-clinicianche per valori di Hg urinario < 30-50 µg/ g creat:
– Segni renali e segni di alterazioni SNC
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ARSENICOEsposizione ambientale•Polvere bianca, semi-metallica, abbondante in natura (complessato)
•Aria (industrie metallurgiche, centrali a carbone)
•Fumo di sigaretta (in passato)
•Acqua potabile (America del Sud)
Esposizione lavorativa
•Composti inorganici (anidride arseniosa, acido arsenico),
arsina, composti organici (aromatici, eterociclici)
•Sbiancatura del vetro, industria ceramica, produzione microchips, industria metallurgica, produzione di coloranti
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ARSENICO
Tossicocinetica
•Assorbito a livello respiratorio e digestivo (molto)
•Rapida distribuzione cutanea (affinità –SH cheratina)
•Siti di deposito: fegato, rene, polmone
•Escrezione urinaria e fecale
Monitoraggio biologicoEsposizione: AsU (esposizione in atto o recente)
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ARSENICOEffetti acuti
•Avvelenamento (interferenza con i processi ossidativi cellulari)
con nausea, vomito, diarrea, anuria
Intossicazione cronica
•Irritazione delle mucose (congiuntivite, vie aeree, gastro-duodenite)
•Irritazione cutanea (ulcere nelle pliche, ipercheratosi palmo-plantare)
•Polineurite sensitivo-motoria•Epato-splenomegalia, nefropatia tubulare•Alopecia•Gruppo 1 IARC (sicuramente cancerogeno):
epiteliomi, neoplasie bronco-polmonari
Arsina (idrogeno arsenicale)Gas incolore ed inodore. Acidi forti+metalli contenenti As.Dopo 1-3 ore dall’inalazione determina emolisi intensa ed acuta, per ossidazione del GSH eritrocitario.
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CADMIO
Esposizione ambientaleEcodispersione (rifiuti, fertilizzanti e pesticidi, attività industriali. Particolarmente
ricchi crostacei, molluschi, verdura a foglia, patate, fegato, latte)
•Aria (industrie metallurgiche, centrali termoelettriche, inceneritori, discariche)
Zone rurali 1-5 µg/m3, zone urbane 5-700 µg/m3
•Fumo di sigaretta (1 µg/g tabacco)
Esposizione lavorativa•Produzione di accumulatori alcalini (Ni-Cd), saldatura, galvanizzazione (cadmiatura), industria ceramica, industria metallurgica, produzione ed uso di pigmenti (giallo cadmio), tubi e schermi fluorescenti, pesticidi, industria plastica (teflon, PVC), vetri e specchi….
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CADMIOTossicocinetica
•Assorbito a livello respiratorio (20-50%) e digestivo (2-10%)
•Più assorbiti composti come l’ossido ed il cloruro
•Distribuzione a fegato e rene (libero). 70-90% GR
•Legame con la metallotioneina (indotta)
•A livello renale: filtrazione glomerulare, riassorbimento tubulare, accumulo corticale
•Siti di deposito: rene (~40%, T½ 10-30 anni), polmone, muscoli, pancreas, osso
•Escrezione urinaria. Ma dopo aver esaurito la metallotioneina si libera, esercitando la sua azione lesiva sul rene
Monitoraggio biologicoCdU, ββββ2-microglobulina U, N-acetil-glucosaminidasi (NAG) U
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CADMIOEffetti acuti
•Irritazione delle vie aeree (fumi di ossido di Cd)
•Polmonite da Cd (latenza 3-24 h): sapore metallico, sensazione di bruciore al naso e prime vie aeree, tosse, dispnea, febbre, dolore toracico. Alcuni casi evolvono verso la polmonite interstiziale “chimica” (marcata ipossiemia, leucocitosi periferica, elevata cadmiemia e cadmiuria), con mortalità del 20%.
• Intossicazione per via gastrointestinale: Meno probabile per lo scarso assorbimento intestinale e per le proprietà emetiche del Cd. Nausea, scialorrea, crampi addominali, diarrea. Prevalente la risoluzione spontanea
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CADMIO
Intossicazione cronica
•Irritazione bronchiale, ipoosmia, enfisema, fibrosi polmonare
•Nefropatia, principalmente tubulare
•Osteoporosi, osteomalacia (metabolismo vitamina D)
•Gruppo 1 IARC (sicuramente cancerogeno):
neoplasie bronco-polmonari (Cd cloruro); K prostata?
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Effetti cronici del Cd sul tessuto osseoLa malattia “Itai-Itai”
• Tutti gli episodi importanti di contaminazione da C d sono il risultato dell'inquinamento da estrazione e fusione di metall i non ferrosi. Il piùgrave incidente ambientale riguardante il Cd è avven uto nella regione giapponese di Jintsu, dove le colture di riso irrig ate con l’acqua di un fiume contaminato da Cd proveniente da operazioni d i estrazione e fusione dello zinco che si svolgevano a monte della regione stessa.
• La malattia riscontrata nel 1946 era caratterizzata da osteomalacia con fratture patologiche, a incidenza prevalente fra do nne di eta medio-avanzata, multipare. I sintomi prevalenti erano dol ori articolari e mialgici, da cui il nome dato alla sindrome "Itai, itai" (grido di dolore equivalente a "ahi, ahi").
• Alterazioni osteopeniche in forma mista di osteomala cia e osteoporosi renali. Turbe della sintesi della Vit. D.
• Discromie superficie coronale soprattutto incisivi e molari (dal collettoalla superficie occlusale), deficit di mineralizzaz ione (blocco della pirofosfatasi dentale) necrosi pulpare.
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CROMO
Esposizione ambientale
•E’ un elemento essenziale
•Aria (industrie metallurgiche, centrali termoelettriche a carbone, inceneritori)
Esposizione lavorativa
•Saldatura, galvanizzazione, concia delle pelli, industria metallurgica, produzione ed uso di pigmenti, produzione ed uso di cemento
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Composti cromosi bivalentiInstabili e facilmente ossidabili
Composti cromici trivalentiStabiliPoco pericolosi nell’ambiente perchèscarsamente assorbibiliPericolosi in circolo (responsabili della tossicità)
Cromati o composti esavalentiCapacità ossidanteCitotossiciMutageni
CROMO – Forme chimiche
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CROMO
Tossicocinetica
•Il Cr VI è più tossico, in quanto supera più facilmente le barriere muco-cutanee. Solubilità dei composti
•Assorbito a livello respiratorio, cutaneo (Cr VI) e digestivo
•Dopo l’assorbimento, viene trasformato in Cr III
•Distribuzione a polmone, rene, milza, fegato
•Escrezione urinaria, biliare e fecale del Cr III
Monitoraggio biologicoCrB
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Effetti tossici del Cr• Effetti irritativi e necrotici
– Dermatite ulcerativa
– Ulcere del setto nasale fino a perforazione
– Faringo-laringo-tracheo-bronchiti irritative
– Gastroduodeniti, ileiti, coliti
• Effetto sensibilizzante
– Eczema da cemento o dei conciatori
• Effetto oncogeno
– Prevalente a livello polmonare e a livello dei seni paranasali
• Effetto nefrotossico
– Particolarmente a carico del distretto tubulare
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CROMO
Effetti acuti
Manifestazioni irritative ed ulcerative delle mucose di ingresso con relativo corredo sintomatologico:
•Dolore addominale, vomito di materiale ematico, diarrea
•Tosse, emottisi
•Oliguria o anuria
•Morte per collasso cardiocircolatorio
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CROMO
Effetti cronici
•Dermatite: irritativa con ulcerazioni, allergica da contatto
•Irritazione della mucosa nasale, perforazione del setto
• Irritazione vie aeree, asma
•Nefropatia
•Gruppo 1 IARC (sicuramente cancerogeno):
neoplasie bronco-polmonari (Cr VI)
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MANGANESE
Esposizione ambientale
•E’ un elemento essenziale
•Aria (industrie metallurgiche, centrali termoelettriche a carbone)
•Acqua
Esposizione lavorativa
•Saldatura, industria metallurgica, produzione ed uso di pigmenti, produzione di batterie a secco; additivi alimentari, fertilizzanti, pesticidi, fiammiferi
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MANGANESE
Tossicocinetica
•Assorbito a livello respiratorio (40-70%) e digestivo (3-4%)
•Dopo l’assorbimento, si concentra negli eritrociti o si lega alla α α α α2-microglobulina
•Questa lo trasporta nel fegato, dove si lega alla transmanganina
•Distribuzione: fegato, rene, encefalo, polmone ed ossa (45%!)
•Escrezione biliare e fecale; molto scarsa l’escrezione urinaria
Monitoraggio biologicoMnU, MnB
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MANGANESE
Effetti cronici
•Manganismo (pseudo-Parkinson). L’inibizione degli enzimi deputati al metabolismo delle catecolaminecausa una degenerazione localizzata ad alcune aree del SNC. Insonnia, astenia, apatia, irritabilità.
•Febbre da fumi metallici, per liberazione del pirogeno endogeno.
• Irritazione vie aeree, asma. Polmonite manganica (infettiva)
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Altri metalli..
Nichel
•Allergie da contatto cutaneo
•Neoplasie polmonari?
Alluminio
•Farmaci: antiacido, antiulcera, aspirina tamponata, antidiarroici. Dialisi
•Fibrosi polmonare
•Morbo di Alzheimer?