l'evoluzione dell'antibiotico terapia in … ceva... · "sensibile" , quando...
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"L'EVOLUZIONE DELL'ANTIBIOTICO TERAPIA IN
SUINICOLTURA E IL RUOLO DEL MEDICO
VETERINARIO" .
MONTICHIARI 6 DICEMBRE 2013
Prof.ssa Clara Montesissa
DIP Biomedicina comparata e Alimentazione Padova1
CORRETTO UTILIZZO DEGLI ANTIBATTERICI
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TERAPIA ANTIBATTERICA
QUALE ANTIBATTERICO UTILIZZARE? quali criteri per l a scelta ?
CLINICI (primo e più comune approccio)
MICROBIOLOGICI (indicazione da isolamento e antibiogramma)
FARMACOLOGICI ( caratteristiche specifiche del farmaco nell’animale )
QUALE GRADO DI CONOSCENZA DEL FARMACO E DEL MO NELL’ANIMALE?
•QUALI VARIABILI POSSONO INTERFERIRE ?
CORRETTO UTILIZZO DEGLI ANTIBATTERICI
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DIAGNOSI MICROBIOLOGICA TERAPIA PRECOCESCELTA ANTIBIOTICO SPETTRO MIRATO – STRETTOPREVIA IDENTIFICAZIONE DEL MICROORGANISMO
-REALTA’ IN CAMPO-NECESSITA’ D’INTERVENTO TEMPESTIVO-PRATICABILITA’ DELLA SOMMINISTRAZIONECOSTI SOSTENIBILI
nel 60-70 % DEI CASI NESSUNA EVIDENZA DI LABORATORI O DI MALATTIA BATTERICA IN ATTO•30% DEI CASI IMPIEGO DI ANTIBIOTICO AD AMPIO SPETT RO = INUTILE
CON AUMENTO DELLA FLORA BATTERICA RESISTENTE
TEORIA
PRATICA
.La formula, lo spettro, la tossicità
e la resistenza
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Caratteristiche dinamiche Meccanismo Spettro resistenza tossicità
Aminoglycosides Protein synthesis, Cell membrane leak
Gram (-), Gram (+), Not anaerobes
Inactivation, Exclusion, Reduced affinity
Nephrotoxic, NMJ block, Ototoxic, Vestibular
Cephalosporins Cell Wall Synthesis Gram (+), Gram (-) Inactivation, Exclusion, Reduced Affinity
Hypersensitivity, Immune reactions, Drug Fevers
Fluoroquinolones DNA Gyrase Gram (+), Gram (-), Mycoplasma, Not anaerobes
Altered binding Cartilage damage (juveniles)
Macrolides Protein synthesis Gram (+), Mycoplasma Exclusion GI intolerance, NMJ block, Myocardial depression
Penicillins Cell Wall Synthesis Gram (+), Gram (-) Inactivation, Exclusion, Reduced Affinity
Hypersensitivity
Sulfonamides Folic Acid Synthesis Gram (+), Gram (-), Protozoa
Competition, Alternate Pathways, Reduced Affinity
Immune reactions (KCS, polyarthritis), Nephrotoxic, Hemolytic anemia, depression anemia
Tetracyclines Protein synthesis Gram (+), Gram (-), mycoplasma, Rickettsia, Chlamydia
Exclusion Nephrotoxic, GI irritation, Hepatotoxic, Phototoxic, Dental/Bone (juveniles
APPROCCIO INTEGRATOAPPROCCIO INTEGRATO
PK/PDPK/PD
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FarmacoFarmaco
CineticaCinetica
DinamicaDinamicaEffetto
ottimaleEffetto
ottimale
Fattori legati al
farmaco
FormulazioneSolubilità
PermeabilitàEccipienti
Palatabilità
Fattori legati al
farmaco
FormulazioneSolubilità
PermeabilitàEccipienti
Palatabilità
Fattori legati alla
specie
Anatomia GITempo di transito GI
Volume secrezioni GI
Permeabilità
intestinale
Legame proteicoMetabolismo
Eliminazione
pH secreti
Sali biliari
Fattori legati alla
specie
Anatomia GITempo di transito GI
Volume secrezioni GI
Permeabilità
intestinale
Legame proteicoMetabolismo
Eliminazione
pH secreti
Sali biliari
Fattori legati alla
dinamica
Meccanismo di azione
Presenza del target Spettro antimicrobico
Attività battericida o
batteriostatica
Fattori legati alla
dinamica
Meccanismo di azione
Presenza del target Spettro antimicrobico
Attività battericida o
batteriostatica
PK-PD
"sensibile" , quando l'antibiotico risulta efficace ai dosaggi comunemente raccomandati, "intermedio" , quando la crescita batterica è inibita solo al dosaggio massimo
raccomandato, "resistente" , quando l'antibiotico dovrebbe essere utilizzato a dosaggi che
risulterebbero tossici nell'organismo.
.COME INDIVIDUARE COME INDIVIDUARE
ANTIBATTERICOANTIBATTERICO
ANTIBIOGRAMMA I valori standard di sensibilità variano per ciascun microrganismo e sono basati sulla concentrazione del farmaco nel dischetto correlata alla concentrazione plasmatica di farmaco che può essere raggiunta senza la comparsa di effetti tossici.
Poultry Practice De Achterhoek 7
Respiratory system:
E. COLIfarmaco principio attivoPrima scelta* Doxciclina* Ossitetraciclina
• Sulfachinossalina •* Trimethoprim / sulfonamidicoSeconda scelta* Amoxicillina* Ampicillina* Flumechina* Lincomicina / spectinomicinaTerza scelta* Difloxacin* EnrofloxacinNB doxiciclina va preferita alla ossitetraciclina per la migliorebiodisponibilità
Example Formulary for Poultry
Le indicazioni del laboratorio
2/5/2014 Poultry Practice De Achterhoek 8
Grouping Definition
Prima scelta Terapia empirica con antibatterici noti come effi caci nella storia dell’animale •non criticamente importanti per l’uomo•Spettro ristretto
Seconda scelta
No senza il supporto diagnostico. La presenza di germi resistenti nella storia dell’a nimale o dell’ allevamento deve essere supportata da dato di laboratorio AB o MICPossibilmente nel singolo animale
Terza scelta •Antibiotici criticamente importanti per la salute u mana
•No solo se non esistono alternative •che devono documentate da AB e anche da dati scient ifici
Solo in singoli individui e terapia iniettabile .
Proibiti No mai farmaci poibiti per uso in animali in produzione
(Annex Table 1 of Regulation (EU) No. 37/2010)
2/5/2014 Poultry Practice De Achterhoek 9
Group Active Ingredient MRL Spectrum Active against RemarksPenicillins (beta-lactams)
Cloxacillin all Small G+ bacteriaDicloxacillin allMethicillin noneNafcillin HOxacillin all
Fenoxymethylpenicillin=Penicillin V
Pi,P Small G+ bacteria incl. Clostridium
Benzylpenicillin = Penicillin G
all Small G+ bacteria incl. Pasteurella, Mannheimia, Actinobacillus, Haemophilus, Histophilus
Penethamaat hydrojodide
Mam
Amoxicillin all Broad G+ and G- bacteria, anaerobes
Individual animalsAmpicillin allClavulanic acid C, Pi
Pivampicillin none
Cefalosporins (beta-lactams)
Cefadroxil none Broad G+ bacteria including penicillins producing staphylococci. Enterococci are resistant,G- bacteria moderate sensitive.
Cefacetril C Individual animalsCefalexin CCefalonium CCefalothin None
Cefapirin C Individual animalsCefalozin C,S,GCefuroxim None
Cefoperazon C Broad G+ and G-bacteria Individual animals, no alternativesCefquinome C, Pi,H
Ceftiofur Mam
Cefovecin None
Tetracyclinen Chloortetracyclin All Broad G+ and G- bacteria anaerobes except Pseudomonas,
Doxycyclin C,Pi,HOxytetracyclin All
CORRETTO UTILIZZO DEGLI ANTIBATTERICI
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linee guida per uso antibatterici in veterinaria in Germania dal 2000
spectrum of antibacterial activity as narrow as possi ble;margin of safety (dose ratio of desired and adverse ef fects) as high as possible;good tissue penetration if necessaryNo Enro or Cephalosporin unless…… .
DOBBIAMO COMBINARE MdA CON CUI IL FARMACO (farmacodinamica)INIBISCE LA REPLICAZIONE BATTERICA (batteriostatico ) O UCCIDE IL MICRORGANISMO (battericida)CON LA CAPACITA’ DEL FARMACO DI RAGGIUNGERE E PENETRARE IN VIVO IL TESSUTO SEDE DELLA INFEZIONE E DEL PROCESSO INFIAMMATORIO (farmacocinetica)
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PARADOSSO DI POLLYANNA
FARMACO POCO SENSIBILE IN VITRO MA TERAPIA EFFICACE RAGGIUNGE E PENETRA FACILMENTE IL TESSUTO E SI CONC ENTRA
FARMACO ALTAMENTE EFFICACE IN VITRO MA TERAPIA INE FFICACE NON RIESCE A RAGGIUNGERE O PENETRARE ADEGUATAMENTE NEL TESSUTO
PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE VANNO AD INTERFERIRE CON I CRITERI CLINICI E/O MICR OBIOLOGICI
FACENDO SI CHE SI OTTENGA NELLA PRATICA UNA RISPOST A MOLTO DIVERSA DA QUELLA ATTESA
OLTRE AL FIASCO TERAPEUTICO ( EVIDENTE SUBITO )POSSO INCORRERE INPERICOLOSE PRESSIONI SUI MICRORGANISMI CON INDUZIONE/SELEZIONE DI FENOMENI DI RESISTENZA (EVIDENTI DOPO)
DISTRIBUZIONE
DISTRIBUZIONE
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LA RELAZIONE PK/PD CHE STA ALLA BASE DELL’EFFICA CIA?
DISTRIBUZIONE DEL FARMACO
ANTIBATTERICI E ANTIINFIAMMATORI ACIDI O BASI DEBOLI
MOLECOLE POLARI PRESENTI NELL’ORGANISMO IN QUANTI TA VARIABILI DA FARMACO A FARMACO E IN FUNZIONE pH
IN FORMA NON IONIZZATA E IONIZZATA
IONIZZATA IMMOBILE NON IONIZZATA PASSA MEMBRANE
IONIZZATA SERBATOIO IN ESAURIMENTO NON IONIZZATA DISTRIBUISCE NELL’ORGANISMO
16 di 64
VD Dose/Co
(<0.3 L/kg) (0.3 – 1 L/kg) (> 1 L/kg)
PenicillineCefalosporine
FlorfenicoloSulfamidici
FluorochinoloniMacrolidi
Aminoglicosidi Trimetoprim
FANS Tetracicline
Metronidazolo
Rifampicina
DISTRIBUZIONE
DISTRIBUZIONE
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Liposolubilità di farmaci antibatterici e loro distr ibuzione Farmaco Effetti sulla distribuzione nei tessuti
Molecole ad alta lipofilicitàFluorochinoloni, tetracicline lipofile (minociclina, doxiciclina), nitroimidazoli, rifamicine, fenicoli
Attraversano le membrane cellulari. Penetrano in tutti i fluidi trans cellulari e intracellulari: fl uido prostatico secrezioni bronchiali, fluido cerebro-spinale no tetraciclina e rifampicina)
Molecole polari poco lipofile Acidi
Betalattami (penicilline, cefalosporine),inibitori delle betalattamasi (clavulanati)
Basi Aminoglicosidi, aminociclitoli, polimixine
Non permeano velocemente le membrane cellulari. Concentrazioni efficaci possono essere ottenute nel liquido sinoviale, pleurico e peritoneale meno facilmente nei fluidi intracellulari, liquido cerebro-spinale, latte
Molecole da moderata a alta lipofilicitàAcidi deboli: sulfonamidiBasi deboli :
macrolidi, lincosamidi, pleuromutiline, chetolidi, diaminopirimidine
Anfoteri ossitetraciclina, clorotetraciclina
SI fluidi trans cellulari e intracellulari. liquidi cerebro-spinale e oculare DIPENDE proteine plasmatiche e dalla lipofilia. Sulfonamidi e diaminopirimidine macrolidi e pleuromutiline, basi deboli, sono intrappolate nei fluidi più acidi del plasma (fluido epitelio bronchiale, macrofagi polmonari, urina bovina).
EFFICACIA E CONCENTRAZIONI
EMATICHE
21
0
1
2
3
4
5
6
7
0 4 8 12 16 20 24
Hours
Ant
imic
robi
al c
onc
(ug/
ml)
Injection Water/feed MIC
C max (Injection, bolus)
Area under the curve (AUC)
MIC for bacterium
Steady state (feed, water)
Time > MIC
PARAMETRI CINETICI E MIC IN MEDICINA UMANA
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Antibiotico PK/PD indice
Obiettivo Valore critico
ββββ-Lattamine Tempo>MIC Massimizzare il tempo di
esposizione
50-100% intervallo di
dosaggio
Chinoloni 24h AUC/MIC
Ottimizzare la quantità di AB somministrata
125 h
Aminoglicosidi Cmax/MICOttimizzare la
concentrazione picco
10
Ottimizzare efficacia e ridurre la resistenza
BETA LATTAMINE E FREQUENZA DI
SOMMINISTRAZIONE
27
SE BATTERIOSTATICO E TEMPO DIPENDENTE LE CONCENTRAZ IONI SEMPRE SUPERIORI > 4MIC E RISPETTO INTERVALLO DI SOMMINISTRAZIONE ATTENTAMENTE RISPETTATO
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AMINOGLICOSIDI FARMACOCINETICA
ASSORBIMENTO Rapido assorbimento sistemico solo per via
parenterale (EV, IM);
30-60 minuti si raggiungono livelli terapeutici ottimali Scarso o
nullo assorbimento per os Via orale = topica
Diffondono solo in sede extracellulare (non passano le membrane), essendo
idrosolubili con valori di pKa tra 8 e 11 (in forma dissociata a tutti i pH fisiologici)
DISTRIBUZIONE Vd basso (0.3 l/kg)
BUONA (Spazi extracellulari); muscoli, bile, liquido peritoneale (meno in liquido
pleurico, sinoviale, pericardico e latte).
NON passano barriera emato- liquorale, anche a meningi infiammate;
PASSANO LA BARRIERA PLACENTARE ELIMINAZIONE RENALE
Proporzionale alla funzionalità ACCUMULO IN CORTECCIA RENALE
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AMINOGLICOSIDI: FREQUENZA DI SOMMINISTRAZIONE E TOSSICITATOSSICITA
Frequenza di somministrazione aminogli cosidi iniet tabili (SISTEMICI) Ideale una sola volta al giorno alla dose massima consentitaPerché battericida concentrazione dipendente ma con tossicitàCmax/MIC = 8-10
SOGLIA TOX
Cmax 30 mcg/mlMIC di 3 mcg/ml,
AMINOGLICOSIDI FARMACOCINETICA
30
BATTERICIDA CONCENTRAZIONE DIPENDENTE CON TOSSICIT A
LA CONCENTRAZIONE EFFICACE DEVE ESSERE SUPERIORE AL LA MIC PER BUONA PARTE DELL’INTERVALLO MA L’INTERVALLO DI SOMMINISTRAZIONE PUO ESSERE ANCHE PIU LUNGO GRAZIE ALLA COPERTURA EFFETTO PAE
PARAMETRI CINETICI E MIC IN
VETERINARIA
32
• Beta-lattamine :
• Rimanere sempre al di sopra di 4xMIC
– ma 40-70% del T>MIC per efficacia
• Aminoglicosidi:
– Ottenere almeno un picco di 8x MIC
• Fluorochinoloni: Cmax /MIC > 8 AUC/MIC > 100
• Batteriostatici sono Concentrazione e tempo dipendenti
– AUC/ MIC 25 a 100 concentrazione media > MIC max 2 v olte
PLEUROMUTILINE
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TIAMULINA E VALNEMULINA
SPETTRO D’AZIONE BATTERI GRAM+, Clostridi, Micoplasmi, Haemophilus, Campylobacter,
inibiscono la sintesi proteica legandosi alla subun ità50S del ribosoma batterico sono potenti inibitori della peptidil transferasi ( rRNA)impediscono il corretto posizionamento del tRNAs necessario per la sintesi della catena polipetidic a
PER QUESTO MOTIVO L’ASSOCIAZIONE CON BATTERICIDI (es: -lattamine) RISULTA SPESSO IN INDIFFERENZA O ANTAGONISMO
Farmacocinetica tiamulina iniettabile (McKellar et al, 2004)
0
2
4
6
8
10
12
14
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72
Tia
mul
in c
onc
(ug/
ml)
Plasma Lung Colon contents
Mhp MIC90 App MIC90 Bhd MIC90
DISTRIBUZIONE tiamulina iniettabile
00.05
0.10.15
0.20.25
0.30.35
0.40.45
0.5
0 3 6 9 12 15 18 21
Tiamulin dose (mg/kg bwt)
Tia
mul
in c
onc
(ug/
ml)
Tiamulin water plasma Tiamulin feed plasma
Mhp MIC50 Mhp MIC90
Tiamulin in water
TIAMULINA
TIAMULINA
00.05
0.10.15
0.20.25
0.30.35
0.40.45
0.5
0 3 6 9 12 15 18 21
Tiamulin dose (mg/kg bwt)
Tiam
ulin con
c (u
g/m
l)
Tiamulin water plasma Tiamulin feed plasma
Mhp MIC50 Mhp MIC90
Tiamulin in water
Tiamulina dose (mg/kg bwt) 13.2acqua 120ppm mangime 220 ppm
20.9180 ppm in acqua
Tiamulina acqua polmone (ug/ml) 4.3 8.5
Tiamulina acqua plasma (ug/ml) 0.23 0.45
Tiamulina mang polmone (ug/mg) 1.99 -
Tiamulina mangi plasma (E) (ug/ml) 0.1 -
38
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
0 2 4 6 8 10 12
tempo (ore)
TIM
( µ
g/m
l ) GIORNO 1
GIORNO 6
Day 1 Day 6
Mean±±±± SD Mean ±±±± SD
C max ( µg/mL ) 1,31 ±±±± 0,65 1,30 ±±±± 0,63
T max ( h ) 0,66 ±±±± 0,30 0,56 ±±±± 0,29
AUC0-∞ (h*µg/mL) 3,59 ±±±± 0,63 3,31 ±±±± 0.63
MRT ( h ) 5,29 ±±±± 1,35 6,85 ±±±± 3,09
t 1/2 §
(h) 2,60 (0,77-6,41) 4,31 (1,65-11,55)
Cinetica plasmatica della somministrazione di TILMICOSINA bolo orale 10 mg/kg
TILMICOSINA
39
D 2D 5
D 7W 1
W 3
0,01
0,1
1
10
100
1000
µ
µ
µ
µ g / mL
plasmalung
PAM
CONIGLIO
Polmone e PAM
� TIM ↑↑↑↑>> >> >> >> plasma
� aumenta durante il trattamento
� Polmone 2 gg = 5 xplasma
� Polmone 5 gg = 8 xplasma
� PAM = > 300 x plasma
Dopo la sospensione della terapia
� Veloce decremento nel polmone
� Più lento nei PAM
� Dopo 1 giorno 136 ± 62 mg/mL
� Dopo 3 giorni 44 ± 13 µg/mL
DISTRIBUZIONE TILMICOSINA
FLUOROCHINOLONIFLUOROCHINOLONI
41
FLUMECHINA e ENROFLOXACINAConcentrazioni plasmatiche , polmonari, intestinali e epatiche (ng /g) 24 ore dopo 5 giorni di trattamento
CONCLUSIONI CONCLUSIONI
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VALUTAZIONI CINETICHE IN ANIMALI INFETTIMIC AGGIORNATE DATI EPIDEMIOLOGICI DEFINIZIONE DEI BREAKPOINT FARMACOVIGILANZALIMITARE E VIGILARE L’USO IN DEROGA
Il dosaggio inadeguato degli antibiotici è probabilme nte uno dei principali fattori di rischio per la resistenza
L’indicazione di dosaggi specifici per le differenti infezioni potrebbe essere un punto importante nella lotta all’antibioti co resistenza
La possibilità di dare tali indicazioni sulla base d ella valutazione PK-PD e oggi una possibilità concreta e valutata dagli o rganismi scientifici
TANTO PIU’ MIRATO E PRECOCE E’ L’INTERVENTO
TANTO MAGGIORE E’ L’EFFICACIA di ELIMINAZIONE DEI M. O.
RAZIONALE DELLE ASSOCIAZIONI
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Associazioni tra antibatterici
le principali ragioni che giustificano l’utilizzo d elle associazioni autorizzate NON sono solo X ampliamento dello spettro
-conseguimento di un effetto sinergico -ritardata comparsa di ceppi resistenti nei trattam enti prolungati-terapia empirica per eziologia non nota -soppressione o prevenzione di possibili superinfez ioni -riduzione delle dosi e quindi della tossicità dei s ingoli componenti dell’associazione -protezione di uno dei componenti l’associazione
ASSOCIAZIONE BETA LATTAMINE -AMINOGLICOSIDI
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RAZIONALE = ALLARGAMENTO DELLO SPETTRO E COMPLETA MENTO AZIONE DEL BATTERICIDA BETA-LATTAMINA DA PARTE DEL L’AMINO GLICOSIDE
LA DIVERSA DINAMICA CONSENTE AZIONE LESIVA SULLA PA RETE CELLULARE CHE PERMETTE UNA MIGLIORE PENETRAZIONE AL L’INTERNO DEL BATTERIO
-LE DIVERSE AZIONI BATTERICIDE CONSENTONODI AGGREDIR E I BATTERI CON DUE MECCANISMIDIFFERENTI CHE NON INTERFERISCONO TRALORO
L’EFFETTO POST-ANTIBIOTICO DELL’AMINOGLICOSIDE ASSI CURA UNA MAGGIORE DURATA D’AZIONE ANCHE QUANDO LE CONCENTRAZ IONI DI ANTIBIOTICO SCENDONO AL DI SOTTO DEI VALORI DI MIC SITUAZIONE CHE SAREBBE NEGATIVA PER LA SOLA BETA-LATTAMINALIMITI:-CINETICA POCO FAVOREVOLE (basso Vd)-I MICOPLASMI NON SONO INCLUSI NELLO SPETTRO-TRATTAMENTI RIPETUTI O FORME L.A.
Associazioni autorizzate
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SULFAMIDICI E DIAMINO PIRIMIDINE
SPETTRO D’AZIONE VASTO, COMPRENDENTE BATTERI GRAM+ (strepto e stafilococchi, pneumococchi, actinobacil li)E GRAM-(più limitato �pasteurelle, shigelle, coli) E PROTOZOI (coccidi, toxoplasmi)
MDA EFFETTO BATTERICIDA SOLO SE RISPETTATO 5:1 IN VIVO VERO SOLO IN DETERMINATI DISTRETTI TISSUTALI ( es rene o intestino se somministrato per os)
-Vd LIMITATO (sulfamidici) TRATTAMENTI RIPETUTI-RESISTENZE (esistenti e a rapida insorgenza)-GRAM–E MICOPLASMI POCO SENSIBILI (M. fuori dallo spettro)
Associazioni autorizzate
MACROLIDI O PLEUROMUTILINE + TETRACICLINE
Batteriostatico + batteriostatico
Differente Mda
Inibizione sintesi proteica inattivazione attività sub Ribosomiale 30 S e 50 S Prodotti Tiamulina clortetraciclina, doxicilinaTilosina + clortetraciclina ossitetraciclina, Tilosina + spectinomicina Tilosina + sulfametazina
Razionale Ampliamento dello spettro e potenziamento dell' attività
INTERAZIONI FARMACODINAMICHE
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batteriostatico+batteriostatico, probabile effetto additivo (eccezione l’associazione sulfamidico-trimetoprim: il doppio blocco sequenziale nella sintesi di acido tetraidrofolico, determina un effetto sinergico ) [E+F]
battericida+battericida , possibile effetto sinergico (benzilpenicillina-streptomicina: agendo sulla parete cellulare, la benzilpenicillina facilita l’entrata della streptomicina all’interno della cellula batterica) [A+B]
battericida+batteriostatic o, possibile effetto antagonista (il batteriostatico, bloccando la crescita batterica, “toglie substrato”all’azione del battericida) [C+D].
Eccezione : la polimixina, o altri antimicrobici che agiscono sulla parete/membrana cellulare, facilitano l’accesso dell’altro componente
interazioni farmaceuticheeccipienti e ingredienti
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ASSOCIAZIONI ESTEMPORANEE
cambiamenti del pH della soluzione = inattivazione degradazione riduzione della solubilità di uno o più pri ncipi attivi (ad esempio tutte le β-lattamine sono molto sensibili all’acidità) = diminuzione, fino alla scomparsa, dell’effetto terap eutico
interazioni dei veicoli (veicolo acquoso + veicolo oleoso), eccipienti, conservanti, addensanti, disperdenti, emu lsionanti =riduzione della solubilità e precipitazioni dei princip i attivi
possibilità di scambio di ioni in soluzione con formazione di sali diversireazione tra molecole debolmente acide (penicilline, sulfamidici) con molecole basiche (aminoglicosidi) e formazione d i complessi inattivati
ASSOCIAZIONI E STUDI PER AIC
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Studi preliminari previsti per le associazioni di p rincipi attivi necessari ad ottenere l’Autorizzazione alla
Immissione in Commercio (AIC):
compatibilità dei veicoli e degli eccipienti con tut ti i principi attivi previsti nell’associazione
assenza di qualsiasi interferenza tra i principi at tivi associati
corretto rapporto quantitativo dei principi attivi ( non necessariamente uguale a quello di utilizzo del sin golo)
ASSOCIAZIONI E STUDI PER AIC
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studi di cinetica dei principi attivi in associazio ne;
studio della frequenza di somministrazione nel risp etto della velocità di eliminazione dei singoli principi attivi presenti (vedi sulfamidico-trimetoprim)
valutazione della tossicità sull’associazione nel su o complesso
esecuzione degli studi di deplezione residuale per la determinazione di tempi di attesa sull’associazione nel suo complesso.