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Alfredo Berruti
Università degli Studi
di Brescia
Le terapie integrate nel carcinoma della
prostata: passato, presente e futuro
di Brescia
Azienda Socio Sanitaria
Territoriale
Spedali Civili
Brescia
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Il trattamento del paziente con
carcinoma prostatico
Localized
mCRPC
L1
mCRPC
Abi/
Enza DocemHSPC
ADT
Enza/
Abi
Caba
Radium
223
Denosumab
Ac
Zoledronico
mCRPCLocalized mCRPC
Doce Abi/
Enza
mCRPC
Enza/
Abi
Caba
• Precedente
ADT<12mesi
• Presenza di sintomi
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Time to SRE Proportion of SRE
J Natl Cancer Inst 2002;94:1458–68
ZOL PLAC
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27
Prostate Cancer Survival
100 Median, days P value
ZOMETA® 4 mg 546 .103
0
20
40
60
80
0 120 240 360 480 600 720 840 960
Days*
Perc
en
t su
rviv
ing
ZOMETA® 4 mg 546 .103
Placebo 469
*Time after start of study drug.
Zol 4 mg 214 162 113 56 10
Placebo 208 148 94 40 5
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THE VICIOUS CIRCLE
BP
Kingsley LA et al Mol Cancer Ther 2007;6(10):2609–2617
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Targeting
J Natl Cancer Inst 2011;103:1665–1675
Tumor cell Tumor (bone)
microenvironment
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Drugs targeting AR and SRE prevention
Abiraterone
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Enzalutamide: Tempo al primo SRE
• Il tempo di insorgenza del primo SRE è stato significativamente ritardato da enzalutamide
rispetto a placebo: – 16.7 versus 13.3 mesi (HR=0.69, 95% CI: 0.57–0.84; p<0.001)
– 31% riduzione del rischio di SRE
Enzalutamide: 16.7 mesi
(95% CI: 14.6–19.1)
100
80
60
SR
E lib
ero
(%
)
Tempo al primo SRE definito come il tempo di radioterapia, chirurgia ossea, fratture ossee patologiche, compressione del midollo
spinale o il cambiamento di terapia antineoplastica per trattare il dolore osseo.
CI= intervallo di confidenza; HR= rapporto di rischio; NYR= non ancora raggiunto; SRE= eventi scheletrici correlati.
De Bono J, et al. Presented at ASCO 2012; Oral presentation 4519.
Placebo: 13.3 mesi
(95% CI: 5.5–NYR)
3 9 18 2415
60
40
20
0
SR
E lib
ero
(%
)
Tempo all’evento (mesi)12
N. a rischio:
Enzalutamide, n=
Placebo, n=
6 21
676
278
548
196
379
128
19
11
2
0
0
0
87
33
800
399
209
68
0
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J Natl Cancer Inst 2003;95:1300–11
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J Clin Oncol 32. © 2014
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September 2014
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I absolutely
disagree!!
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Vale CL et al. Lancet Oncol. 2015
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Brian Ell and Yibin Kang Cell 151, October 26, 2012
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Eur Urol 2014
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PSA DT
<10<10<6 <4
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Mechanism of action of Radium-223
1. R223 mimics calcium and is incorporated in areas of new bone formation (complexes of hydroxyapatite)
2. R223 emits alpha-particles with high efficiency (multiple double-strands DNA breaks) and in a short range
(<10 cell diameter)
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INCREMENTO IN SOPRAVVIVENZA
Riduzione del 30% del rischio di
morte
Me
dic
al
L.IT
.MA
.06
.20
17
.26
60
Parker C, et al. N Engl J Med. 2013;369:213-223
Vogelzang NJ, et al. J Clin Oncol. 31, 2013 (suppl; abstr 5068).
Efficacia sia in pre- che post-
docetaxel
Ma
teri
ale
ad
esc
lusi
vo
uso
de
l M
ed
ica
l
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Fattori predittivi di efficacia in corso di Radium 223
Radium 223 Placebo P
Bone ALP* –66% +9% < 0.0001
Total ALP* –46% +31% < 0.0001
PINP* –63% +38% < 0.0001
Median change from baseline to 4 weeks after last injection (week 16)
PINP* –63% +38% < 0.0001
CTX-I† –31% +32% 0.002
ICTP† +15% +43% 0.011
PSA‡ –24% +45% 0.003
ALP, alkaline phosphatase; CTXI, cross-linked C-terminal telopeptides of type I collagen; ICTP, C-terminal telopeptides of type I collagen;
PINP, amino-terminal procollagen propeptides of type.
*Bone formation marker.
†Bone resorption marker.
‡Prostate tumor growth marker.
Nilsson S, et al. Lancet Oncol 2007;8:587-594.
Nilson S et al. Lancet Oncology 2007
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SECONDARY ENDPOINTS
Parker C, et al. N Engl J Med. 2013;369:213-223
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Mechanism of action of Radium-223
Radium-223
Biphosphonates
Denosumab
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www.clinicaltrials.gov
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Oth
er
sites
colo
niza
tion
Medical L.IT.MA.06.2017.2660
Ra
22
3
Materiale ad esclusivo uso del Medical L.IT.MA.06.2017.2660
Mo
difie
dfro
mC
rou
che
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cer
20
16
,1
6,
37
3
Ra
22
3
Materiale ad esclusivo uso del Medical
Ra
22
3
Materiale ad esclusivo uso del
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A PILOT PHASE IV STUDY TO EVALUATE VARIATION IN BONE MINERAL DENSITY, LEAN
AND FAT BODY MASS MEASURED BY DUAL-ENERGY X-RAY ABSORPTIOMETRY IN
PATIENTS WITH PROSTATE CANCER WITHOUT BONE METASTASES
TREATED WITH DEGARELIX
PROTOCOL SIGLE: BLADE: : BONE MINERAL MASS DEXA DEGARELIX
Principal investigator: Alessandro Antonelli, MD, Urology Unit University of
Brescia, ASST-Spedali Civili, Brescia
Primary ObjectiveTo determine changes in fat body mass after 12 months Degarelix administration.
Secondary ObjectivesSecondary Objectives•to assess changes in lean body mass and bone mineral density after 12 months of t
herapy;
•to assess changes in fasting serum lipids after 12 months of therapy;
•to assess changes in bone turn-over markers after 12 months of therapy;
•to assess changes in insulin sensitivity after 12 months of therapy;
•to assess changes in serum FSH levels after 12 months of therapy;
•to correlate changes in serum FSH with changes in body composition.
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Response monitoring with WB-DWI
Padhani et al; J Magn Res Im 2014
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VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA OSSEA DOPO LHRH-ANALOGO IN ASSOCIAZIONE
AD ENZALUTAMIDE CON O SENZA ACIDO ZOLEDRONICO IN PAZIENTI CON
METASTASI OSSEE DA CARCINOMA PROSTATICO ORMONO SENSIBILE: STUDIO
PROSPETTICO DI FASE II RANDOMIZZATO MULTICENTRICO .
Studio Bonenza
120 pazienti
mts ossee
R
A
N
D
Enzalutamide
Obiettivo primario
Valutazione dell’attività di LHRH analogo ed Enzalutamide con o senza acido zoledronico
in termini di risposta ossea valutata con Whole body diffusion MRI nei pazienti affetti da
metastasi ossee da carcinoma della prostata ormono-sensibile.
mts ossee
hormone naive
D
O
M
Enzalutamide + acido zoledronico
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VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA OSSEA DOPO LHRH-ANALOGO IN ASSOCIAZIONE
AD ENZALUTAMIDE CON O SENZA ACIDO ZOLEDRONICO IN PAZIENTI CON
METASTASI OSSEE DA CARCINOMA PROSTATICO ORMONO SENSIBILE: STUDIO
PROSPETTICO DI FASE II RANDOMIZZATO MULTICENTRICO .
Studio Bonenza emendato
R
Enzalutamide
Enzalutamide + acido zoledronico
Obiettivo primario
Valutazione dell’attività di LHRH analogo ed Enzalutamide con o senza acido zoledronico +/-
RT su primitivo prostatico in termini di risposta ossea valutata con Whole body diffusion MRI nei
pazienti affetti da metastasi ossee da carcinoma della prostata ormono-sensibile.
120 pazienti
mts ossee
hormone naive
R
A
N
D
O
M
Enzalutamide + RT su primitivo prostatico
Enzalutamide + acido zoledronico +
RT su primitivo prostatico
Abscopal
effect