lala roberto endocrinopatie periferiche-torino gennaio 2011-14° convegno patologia immune e...
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ENDOCRINOPATIE PERIFERICHE:
Roberto Lala
SCDU Endocrinologia e Diabetologia Pediatrica, Università di Torino, OIRM.
ENDOCRINOPATIE PERIFERICHE: IPERFUNZIONE SURRENALICA
IL PAZIENTE PEDIATRICO
REGOLAZIONE DELL’ASSE IPOTALAMOREGOLAZIONE DELL’ASSE IPOTALAMO--IPOFISIIPOFISI--SURRENESURRENE
cortecciacorteccia
Ippocampo + amigdalaIppocampo + amigdala
ipotalamoipotalamo
ipofisiipofisiCRH CRH AVPAVP
NeuroNeuro--trasmettitoritrasmettitori
++--
----
Corteccia Corteccia surrenalesurrenale
Sistema Sistema immuneimmune
ACTH ACTH
CortisoloCortisolo
CortisoloCortisolo
CortisoloCortisolo
ImmunoImmuno--trasmettitoritrasmettitori
NeuropeptidiNeuropeptidi
++
++
--+
STRESS IN ETA’ PEDIATRICA: MINACCIA ALL’OMEOSTASISTRESS IN ETA’ PEDIATRICA: MINACCIA ALL’OMEOSTASI
Risposta allo stress: neuroendocrina e comportament ale i cui Risposta allo stress: neuroendocrina e comportament ale i cui principali effettori sono:principali effettori sono:
CRH AVP αααα MSH ββββ endorfina norepinefrina epinefrina
Esposizione ad elevati livelli in età pediatrica può condurre Esposizione ad elevati livelli in età pediatrica può condurre ad alterazioni nell’infanzia, adolescenza ed età adult a :ad alterazioni nell’infanzia, adolescenza ed età adult a :
cortisolo
centrali periferici
SNC endocrine+ - - - -+funzione amigdala
funzione ippocampo
sistema dopaminergico mesocorticolimbico
GH TSH LH FSH
Paura eccessiva
Disturbi cognitivi
Distimia
funzione immunitaria
Ridotta crescita, ritardo puberale
cortisolo
Alterazioni comportamentali
Alterazioni endocrine
Sindrome metabolica
Alterazioni immunitarie
La suscettbilità riconosce fattori genetici prevale nti. Charmandari Horm Res 2003
SNC endocrine+ - - - -+
Sindrome metabolica
GLICOCORTICOIDI E FUNZIONE COGNITIVA IN RAPPORTOGLICOCORTICOIDI E FUNZIONE COGNITIVA IN RAPPORTO
AL GRADO RELATIVO DI OCCUPAZIONE DEI RECETTORIAL GRADO RELATIVO DI OCCUPAZIONE DEI RECETTORI
RM RM: recettori dei mineralcorticoidi
RG
PE
RF
OR
MA
NC
E C
OG
NIT
IVA
PE
RF
OR
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DIS
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ALE
RG: recettori dei glicocorticoidi
LIVELLO LIVELLO OTTIMALEOTTIMALE
RM RGRG
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PE
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ION
ALE
LIVELLI CIRCOLANTI DI GLUCOCORTICOIDILIVELLI CIRCOLANTI DI GLUCOCORTICOIDI
glicocorticoidi
RM
recettori occupati
recettori liberi
Da Herbert J , J Neuroendocr 2006
EFFETTI DELLO STRESS CRONICO SU TESSUTO ADIPOSO EFFETTI DELLO STRESS CRONICO SU TESSUTO ADIPOSO OSSO E METABOLISMO MUSCOLAREOSSO E METABOLISMO MUSCOLARE
cortisolocortisolo Steroidi sessualiSteroidi sessualiGHGH- -
Adiposità Adiposità visceraleviscerale
Massa ossea Massa ossea e e
muscolaremuscolare
+ + +- --
Glicocorticoidi e ossoGlicocorticoidi e osso
RIASSORBIMENTO NEOFORMAZIONE
OsteoclastogenesiOsteoclastogenesi
NN°°degli osteoblastidegli osteoblasti
OsteoclastogenesiOsteoclastogenesi
RANKRANK--L e CSFL e CSF--11
OsteoprotegerinaOsteoprotegerina
CollagenasiCollagenasi
NN°°degli osteoclastidegli osteoclasti
Segnali osteoblasticiSegnali osteoblastici
Apoptosi degli osteoclastiApoptosi degli osteoclasti
OsteoblastogenesiOsteoblastogenesi
Alterata differenziazioneAlterata differenziazione
Apoptosi degli osteoblasti maturiApoptosi degli osteoblasti maturi
Funzione degli osteoblastiFunzione degli osteoblasti
Sintesi di collagenoSintesi di collageno
Espressione di CbfaEspressione di Cbfa--aa
Sintesi di IGF1Sintesi di IGF1
Shifting del legame TGFShifting del legame TGF--bb
Obesità o guadagno di peso 92%
Ipertensione 63
Ipercoagulabilità 46
Ritardo di crescita/ di maturazione scheletrica 84
Pubertà tarda o arresto dei fenomeni puberali 60
Alterazioni endocrineAlterazioni endocrine
Sindrome metabolicaSindrome metabolica Bambini
SINDROME DI CUSHING : QUADRI CLINICISINDROME DI CUSHING : QUADRI CLINICI
Osteopenia 74
Depressione/Labilità emotiva 44
Affaticamento 67
Pletora 46
Acne/Irsutismo 46
Striae 36
Cefalea 26
Alterazioni comportamentaliAlterazioni comportamentali
Altri sintomi Altri sintomi
SINDROME DI CUSHINGSINDROME DI CUSHING
LA DIAGNOSILA DIAGNOSI
Confermare l’ Ipercortisolismo /
Sindrome di Cushing
• Cortisolo libero urinario (UFC) / 24 oreCortisolo libero urinario (UFC) / 24 ore
> 830 nmol/24 h (300 mcg/24 h) > 830 nmol/24 h (300 mcg/24 h)
Bassa sensibilità e specificità, valori fluttuanti, raccolta va ripetuta
UFC per 4 volte > v.n. = diagnosi di Cushing quasi certa
SINDROME DI CUSHINGSINDROME DI CUSHING
LA DIAGNOSILA DIAGNOSI
Confermare l’ Ipercortisolismo /
Sindrome di Cushing
• Cortisolo sierico di mezzanotte Cortisolo sierico di mezzanotte
> 207 nmol/L ( > 7.5 mcg/dl)> 207 nmol/L ( > 7.5 mcg/dl)
Se il paziente E’ SVEGLIO, un valore > 207 nmol/L FA DIAGNOSI di CUSHING (ma con questo cut off perdo il 7% di forme miti)
SINDROME DI CUSHINGSINDROME DI CUSHING
LA DIAGNOSILA DIAGNOSI
Confermare l’ Ipercortisolismo /
Sindrome di Cushing
• Cortisolo sierico >140 nmol/L (>5 mcg/dl) Cortisolo sierico >140 nmol/L (>5 mcg/dl)
dopo 1 mg di desametasonedopo 1 mg di desametasonedopo 1 mg di desametasonedopo 1 mg di desametasone
3 – 8% falsi negativi30% falsi positivi
ECCESSO di GLICOCORTICOIDI ECCESSO di GLICOCORTICOIDI
CushingCushing periferico ipercortisolismo primario (ipersecrezione di cortisolo ACTH -indipendente)
SINDROME DI CUSHINGSINDROME DI CUSHING
DEFINIZIONEDEFINIZIONE
Morbo di CushingMorbo di Cushing ipercortisolismo secondario (ipersecrezione di cortisolo dipendente da ipersecrezione ipofisaria di ACTH)
Secrezione ectopica di ACTHSecrezione ectopica di ACTH ipercortisolismo secondario (a secrezione paraneoplastica di ACTH o CRH)
Cushing iatrogenoCushing iatrogeno : somministrazione esogena a dosi sovrafisiologiche di glicocorticoidi o di ACTH
cortisolo ACTH -indipendente)
Dosaggio dell’ACTHDosaggio dell’ACTH
LA DIAGNOSILA DIAGNOSI
Stabilire l’origine dell’ipercortisolismo
SINDROME DI CUSHINGSINDROME DI CUSHING
< 1.1 pmol/L (5.5 pg/ml) in 2 o + occasioni
Sindrome di Cushing Sindrome di Cushing ACTHACTH--INDIPENDENTEINDIPENDENTE
> 3.3 pmol/L (16.5 pg/ml)
Sindrome di Cushing Sindrome di Cushing ACTHACTH--DIPENDENTEDIPENDENTE
Morbo di Cushing:Morbo di Cushing:
SINDROME DI CUSHINGSINDROME DI CUSHING
EZIOLOGIAEZIOLOGIA
FORME ACTHFORME ACTH--DIPENDENTIDIPENDENTI
Adenoma ipofisario ACTH-secernente
Iperplasia ipofisaria
Secrezione ectopica:Secrezione ectopica:
Sindrome da ACTH ectopico
Sindrome da CRH ectopico
Somministrazione esogena di ACTH
+ -
SINDROME DI CUSHING SINDROME DI CUSHING ACTH ACTH -- INDIPENDENTEINDIPENDENTE
Imaging del surrene con TCImaging del surrene con TC
Neoplasia CS (3 casi/milione/anno < 20 anni )
Carcinoma del surrene
Iperplasia macronodulare
Iperplasia micronodulare (PPNAD, Carney Complex)
Iatrogeno
TC surrene: fornisce la miglior risoluzione dell ’anatomia surrenalica MA…nel 30% dei Cushing ACTH-indipendenti è negativa; negli ACT H-dipendenti posso rilevare surreni bilateralmente ipertrofici
CushingCushing periferico (aspetti anatomopatologici)
SINDROME DI CUSHING PERIFERICASINDROME DI CUSHING PERIFERICA
EZIOLOGIAEZIOLOGIA
FORME ACTHFORME ACTH--INDIPENDENTIINDIPENDENTI
CushingCushing periferico (aspetti anatomopatologici)
Adenoma surrenalico
Carcinoma surrenalico
Iperplasia surrenalica macronodulare ACTH-indipende nte (ACTH Independent Macronodular Adrenal Hyperplasia)
Iperplasia surrenalica primitiva pigmentata microno dulare (Primary Pigmented Nodular Adrenal Disease)
NOSTRA CASISTICA Anni 1990NOSTRA CASISTICA Anni 1990--2010: 20 casi2010: 20 casi
SINDROME DI CUSHINGSINDROME DI CUSHING
Morbo di CushingMorbo di Cushing5 casi5 casi
5 Femmine (5 Femmine ( età media 15.2 aa, range 14.7età media 15.2 aa, range 14.7--16.1)16.1)5 Microadenomi Ipofisari5 Microadenomi Ipofisari
(di cui 1 mutazione R201H del gene (di cui 1 mutazione R201H del gene GNAS 1)GNAS 1)
Sindrome di Cushing: Sindrome di Cushing: 5 5 casi di origine neoplasticacasi di origine neoplastica
(Età media (Età media 22..5 5 aa, range aa, range 00..99--66..77))4 4 F: Neoplasia corticosurrenalica F: Neoplasia corticosurrenalica
5
5
3
2
GNAS 1)GNAS 1)4 4 F: Neoplasia corticosurrenalica F: Neoplasia corticosurrenalica steroidosteroido--secernentesecernente1 1 M: Carcinoma surrenalico M: Carcinoma surrenalico metastatizzato metastatizzato
Sindrome di Cushing:Sindrome di Cushing:3 casi di origine non neoplastica3 casi di origine non neoplastica
(Età media 5.2 aa, range 0.8-13.9)1 F e 1 M: sindrome di McCune-Albright (sindrome di Cushing transitoria nel primo anno di vita)1 F: Iperplasia Micronodulare Primitiva del Surrene
Cushing ectopicoCushing ectopico2 casi età 3 anni e 14 anni2 casi età 3 anni e 14 anni1 neoplasia pancreatica1 neoplasia pancreatica
1 forma ciclica1 forma ciclica
DIAGNOSIS and TREATMENT of CUSHING DISEASE in CHILD REN
M.O. Savage (London)
Cushing diseaseCushing disease 14.1 anni14.1 anni
PPNADPPNAD 13 anni13 anni
Ectopic ACTHEctopic ACTH 10.1 anni10.1 anni
Adrenocortical tumours Adrenocortical tumours 4.5 anni4.5 anni
Dai dati della Letteratura su 398 casiDai dati della Letteratura su 398 casiCAUSA CAUSA Età media diagnosiEtà media diagnosi
Hyperplasia in MASHyperplasia in MAS 1.2 anni1.2 anni
Casistica di M. Savage Londra 19.5.09
36 Disease F 12: M 24 12.3 yrs (range 5.7-17. 8, i prepuberi sono tutti M)
7 PPNAD F 3: M 4 12.77 PPNAD F 3: M 4 12.7
6 Tumori surrene 6 Tumori surrene
1 ectopico 1 iatrogeno1 ectopico 1 iatrogeno
ritardo/arresto di pubertà
irsutismo
ipertensione arteriosa
psicosindrome organica
NOSTRA CASISTICA Anni 1990NOSTRA CASISTICA Anni 1990--20062006
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
eccesso ponderale
ritardo/arresto di crescita
Morbo di Cushing Tumori surrenalici MAS/PPNAD
Iperandrogenismo
I-IIa infanzia
Ipercortisolismo
Adolescenza
+
SINDROME DI CUSHING SINDROME DI CUSHING ACTH ACTH -- INDIPENDENTEINDIPENDENTE
Imaging del surrene con TCImaging del surrene con TC
Neoplasia CS
Femmina di 1.4 anni alla diagnosiNeoplasia corticosurrenalica secernentecortisolo, androgeni Trattamento chirurgico del tumore primitivoNon recidive, non MTSFollow up 14.4 anniUltima valutazione EC 15.8 HSDS -1BMI 29.5 libera da malattia
La paziente alla diagnosi
+
SINDROME DI CUSHING SINDROME DI CUSHING ACTH ACTH -- INDIPENDENTEINDIPENDENTE
Imaging del surrene con TCImaging del surrene con TC
Criteri di malignità:
-peso > 100 g
-iperattività mitotica, invasione vascolare
-estensione della necrosi tumorale
-elevati livelli immunoistochimici di Ki-67
-riscontro di metastasi (unico criterio certo in Pediatria)
Neoplasia CS
+
SINDROME DI CUSHING SINDROME DI CUSHING ACTH ACTH -- INDIPENDENTEINDIPENDENTE
Imaging del surrene con TCImaging del surrene con TC
Maschio di anni 5.4 alla diagnosiCarcinoma surrenalico metastatizzato (polmone, fegato)Ipersecrezione di cortisolo, androgeni Trattamento chirurgico del tumore primitivoTrattamento medico con mitotane per 5 anniTrattamento medico con rosiglitazone per 6 mesiDeceduto dopo 9 anni di follow-up
Ginecomastia in trt con Mitotane
Neoplasia CS
CASO CLINICOCASO CLINICOG.F. maschio nato nel 1995
Anamnesi patologica remota :negativa.
Nel 5/2000 : portato in PS per dolore addominale , dove viene consigliata visita auxologica e dosaggi ormonali per la presenza di modesta acne e peluria pubica , che non verranno eseguiti .
7/2000: segnalata aumento velocità di crescita e delle dimensioni del pene.7/2000: segnalata aumento velocità di crescita e delle dimensioni del pene.
8/2000 trauma addominale =� P.S: dove si riscontra massa addominaleEsame obiettivo :
Età cronologica : 5 anni 4/12
Altezza = 128 cm ( > 97 ° centile ) Peso = 22.2 Kg
Acne al volto ; Età ossea = 7 anni ; Peluria pubica iniziale , pene con note di attivazione
Indagini eseguiteIndagini eseguite�Ecografia addominale : Formazione espansiva in ipocondrio sx di 14x10 cm verosimilmente riferibile in prima ipotesi a T. di Wilms .
�RMN addome : loggia surrenalica sx formazione espansiva di circa 24x11x10 cm di diametro max a margini netti e contorni in parte bozzuti , che supera la linea mediana e disloca , senza in apparenza infiltrarli , i grossi collettori vascolari addominali . La struttura è di aspetto solido con aree di aspetto necrotico-colliquativo ; sembra presentare una pseudocapsula con netto coinvolgimento delle strutture renali di dx .
�Esami di laboratorio
175,7396.5710344.480.9237.916.84.72
NSEACTHPRAAldost.A4(0.6-4)
Testost.DHEAS(0.7-3)
cortisolo17OH P
Cataboliti urinari degli androgeni : aumentati
�Scintigrafia total boby con I-123 MIBG : negativa
TAC torace : MTS polmonari
STADIAZIONESTADIAZIONE
In base alla classificazione TMN
Stadio I : T1 ( tumore di dimensioni < 5 cm , senza invasività locale) ; N0; M0
Stadio II T 2 ( tumore di dimensioni > 5 cm , senza invasione ; N0; M0M0
Stadio III T3 ( tumore di qualunque dimensione , con invasione locale ma non agli organi adiacenti ; )N0, M0 oppure T1oT2 N 1( linfonodi regionali pos) M0.
Stadio IV T3 o T4 ( qualunque dimensione ma con infiltrazione degli organi adiacenti) N 1 M0 oppure qualunque T , qualunque N ma M1 ( MTS a distanza )
Istologico :neoplasia costituita da cellule ad ampio citoplasma , nucleo voluminoso, ricca di trama vascolare , con presenza di mostruosità citologiche . La neoplasia infiltra il parenchima renale.Linfonodo ilare no MTS. In base al peso della neoplasia ( > 500 gr) , elevato indice mitotico , apoptosi ed infiltratività a carico del rene depongono per CARCINOMA SURRENALICOcarico del rene depongono per CARCINOMA SURRENALICO
Carcinoma surrenalico :problematicheCarcinoma surrenalico :problematiche
� Tipo di terapia : chirurgica e/o chemioterapia .
� Dosaggio del mitotane � Dosaggio del mitotane
� Effetti collaterali della terapia con mitotane
� Monitoraggio del trattamento
TERAPIA TERAPIA
1) Chirurgica : nefrectomia sx e piccola resezione della coda del pancreas .
2) CT ( Etoposide, Doxurobicina e Cisplatino)
3) Mitotane 0.1-0.5 mg/kg/die o 1-2 gr/die
Importante monitorizzare i livelli di mitotanemia tra 14-20 mg/dl
EFFETTI COLLATERALIEFFETTI COLLATERALI
�HEMATOLOGIC EFFECTS : LEUKOPENIA
�CARDIOVASCULAR : ORTHOSTATIC HYPOTENSION and HYPERTENSION
� CENTRAL NERVOUS SYSTEM EFFECTS DEPRESSION manifested by LETHARGY, somnolence, as well asVERTIGO;BRAIN DAMAGE may develop with prolonged dosage .DECREASED MEMORY
�ENDOCRINE EFFECTS : adrenal insufficiency
�GYNECOMASTIA
�GASTROINTESTINAL : ANOREXIA, NAUSEA and VOMITING . HYPERSIALORRHEA�GASTROINTESTINAL : ANOREXIA, NAUSEA and VOMITING . HYPERSIALORRHEA
�LIPID ABNORMALITIES hyperlipoproteinemia with elevation of serum cholesterol and triglycerides andincreases in beta or pre-beta lipoprotein
�HYPOTHYROIDISM
�KIDNEY/GENITOURINARY HEMORRHAGIC CYSTITIS and RENAL IMPAIRMENT are reported as adverseeffects of mitotane LIVER
�OCULAR EFFECTS : BLURRED VISION, DIPLOPIA, LENTICULAR OPACITIES and RETINOPATHY
�DERMATOLOGIC EFFECTS
Fonte di informazione :
http://icaro.medfarm.unito.it/mdxdocs/
SINDROME DI CUSHINGSINDROME DI CUSHING
MalattiaMalattia Tumori e manifestazioni associatiTumori e manifestazioni associati Geni coinvoltiGeni coinvolti Tumori sporadiciTumori sporadici
S. di Li S. di Li --FraumeniFraumeni
Sarcoma dei tessuti molliSarcoma dei tessuti molli
Tumori mammariTumori mammari
Tumori cerebraliTumori cerebrali
LeucemiaLeucemia
Carcinoma corticosurrenale (CCS)Carcinoma corticosurrenale (CCS)
p 53 (17p13)p 53 (17p13)
hCHK2hCHK2
Mutazione germinale di p53 in CCS pediatrici Mutazione germinale di p53 in CCS pediatrici sporadicisporadici
Mutazione somatica di p 53 in CCSMutazione somatica di p 53 in CCS
Perdita allelica di 17p13 in CCSPerdita allelica di 17p13 in CCS
S. di S. di BeckwithBeckwith--WiedemannWiedemann
Onfalocele Onfalocele
MacroglessiaMacroglessia
MacrosomiaMacrosomia
EmiEmi--ipertrofiaipertrofia
Tumore di WilmsTumore di Wilms
Carcinoma corticosurrenaleCarcinoma corticosurrenale
p57kip2 (CDKN1C) (difetto genetico) p57kip2 (CDKN1C) (difetto genetico)
KCNQ10T (difetto epigenetico)KCNQ10T (difetto epigenetico)
H19 (difetto epigenetico)H19 (difetto epigenetico)
11p15 alterazione di un locus11p15 alterazione di un locus
IGFIGF--II sovraespressioneII sovraespressione
Perdita allelica di 11p15 LOHPerdita allelica di 11p15 LOH
IGF IGF ––II sovraespressoII sovraespresso
CAUSE GENETICHECAUSE GENETICHE
MEN1MEN1 Pancreas endocrinoPancreas endocrino
IpofisiIpofisi
ParatiroidiParatiroidi
Adenomi della corteccia surrenalica, Adenomi della corteccia surrenalica, iperplasia, rari carcinomiiperplasia, rari carcinomi
Menin (11q13)Menin (11q13) Rare mutazioni di Menin in tumori sporadici della Rare mutazioni di Menin in tumori sporadici della corteccia surrenalecorteccia surrenale
Frequente perdita allelica di 11q13 in ACCFrequente perdita allelica di 11q13 in ACC
Complesso Complesso CarneyCarney
PPNADPPNAD
Adenomi secernenti GH e PRLAdenomi secernenti GH e PRL
Tumori tiroideiTumori tiroidei
Tumori testicolari (LCCSCT)Tumori testicolari (LCCSCT)
Cisti ovaricheCisti ovariche
Lentiggini a tipica distribuzioneLentiggini a tipica distribuzione
Mixoma cardiaco Mixoma cardiaco
Schwannoma melanociticoSchwannoma melanocitico
PRKAR1A (17q22PRKAR1A (17q22--24)24)
Altri loci? Altri loci?
(2p16)(2p16)
PPNAD sporadica: mutazione germinale de novo di PPNAD sporadica: mutazione germinale de novo di PRKAR1APRKAR1A
Adenoma della CS secernente: mutazioni somatiche di Adenoma della CS secernente: mutazioni somatiche di PRKAR1APRKAR1A
Adenomi e carcinomi sporadici della corteccia Adenomi e carcinomi sporadici della corteccia surrenalica: perdita allelica di 17q22surrenalica: perdita allelica di 17q22--24 24
Complesso Carney
Complesso Carney Criteri diagnosticiCriteri diagnostici
� Lentiggini pigmentate a distribuzione tipica ( labbra, congiuntiva, mucosa vaginale e peniena)
� Mixoma cutaneo e mucoso
� Mixoma cardiaco
� Mixomatosi mammaria
� PPNAD (Primary pigmented nodular adrenocortical disease)
�Acromegalia con adenoma GH secernente
� LCCSCT ( Large cell calcifying Sertoli cell tumor) � LCCSCT ( Large cell calcifying Sertoli cell tumor)
� Carcinoma tiroideo o multipli noduli tiroidei in giovani pazienti
� Schwannoma melanotico xanomatoso
� Multipli Blu nevus
� Multiplo adenoma duttale mammario
� Osteocondromixoma
Criteri supplementariCriteri supplementari :
� Parente di I grado affetto
� Mutazione inattivante del gene PRKAR1A
Complesso Carney : aspetto macroscopico del surrene
S. di Becwith-Wiedemann
S. di Becwith-Wiedemann Criteri diagnosticiCriteri diagnostici� Macrosomia
� Onfalocele/ Poliidramnios
� Macroglossia
� Visceromegalia
�Ernia diaframmatica
� Emiipertrofia
�Difetti cardiaci
� Solchi nel lobo auricolare
� Iperplasia delle insule pancreatriche con iperinsulinismo neonatale
� Rischio a lungo termine di tumori addominali ( T. di Wilms , epatoblastoma, Neuroblastoma, carcinoma corticale surrenalico)
EziologiaEziologia : anomalie strutturali del CR 11p15.5 con disomia uniparentale paterna.
S. di Becwith-Wiedemann : aspetto microscopico e macroscopico del surrene
MEN 1
Criteri diagnosticiCriteri diagnostici
� Iperplasia delle paratiroidi ( 90 %)
� Tumori insulari (40-60 %)
� Tumori pituitarici ( 10-60%)
� Tumori adrenocorticali bilaterali NON funzionanti ( 30 %)
EziologiaEziologia: Mutazioni inattivanti del gene MEN 1 con alterazioni dell’attività della menina
S. di LiS. di Li--Fraumeni Fraumeni
Criteri diagnosticiCriteri diagnostici ( Birch 1994) :
�un probando con qualsiasi carcinoma infantile oppure sarcoma, tumore cerebrale , tumore della corteccia surrenalica diagnosticato sotto i 45 anni.
�Un parente di I o II grado con tipica S. di Li-Fraumeni ( sarcoma, carcinoma mammario, tumore cerebrale, tumore sarcoma, carcinoma mammario, tumore cerebrale, tumore della corteccia surrenalica ad ogni età )
�E: un altro parente di I o II grado con qualsiasi tipo di carcinoma sotto i 60 anni di età
EziologiaEziologia : mutazione del P53 , gene onco soppressore localizzato sul CR17p13.
Sindrome di McCune Albright :quadro clinico
Chiazze cutanee caffè-latte
Displasia fibrosa ossea
Endocrinopatie: pubertà precoce periferica
noduli tiroidei iperfunzionantinoduli tiroidei iperfunzionanti
ipersecrezione di GH
iperfunzione surrenalica autonoma
ipofosforemia
Altre manifestazioni :iperplasia del timo
epatopatia
scompenso cardiaco
Proteina G e ciclo GTPasicoProteina G e ciclo GTPasico
GDP αβγ
GTPP1
proteina G in stato di riposo
Interazione ormone ( I°messaggero)recettore*
GTP α ++++ βγ
GDP
proteina G in stato attivo
recettore
2° messaggero
idrolisi
effetto sull’ attività cellulare
*
Ormoni proteici che utilizzano la proteina G per la
trasmissione del messaggio ormonale dal recettore
cellulare al 2° messaggero intracellulare
Ormoni
CRF
ACTH
TSH
GHRH
LH
Proteina G
GSααααGSααααGSαααα / GqααααGSααααGSαααα / GqααααLH
FSH
Vasopressina
Catecolamine
Glucagone
PTH
Calcitonina
GSαααα / GqααααGSαααα / GqααααGSαααα / GqααααGSααααGSααααGSαααα / GqααααGSαααα / G i / Gqαααα
s. di Cushing ACTH-indipendenteTC: iperplasia surrenalica bilaterale Trattamento medico con
MAS
SINDROME DI CUSHINGSINDROME DI CUSHING
IPOPLASIA MUSCOLI TEMPORALI
Trattamento medico con ketoconazolo per 6 mesiDopo la sospensione del ketoconazolo, non ripresa del Cushing: involuzione surrene fetale
A 14 mesi: pubertà precoce perifericaDiagnosi di MAS confermata geneticamenteFollow up 17 anni
La bambina alla diagnosi (8 mesi)
La TERAPIA MEDICA (1)
A. INIBITORI DELLA STEROIDOGENESI SURRENALICA
• Ketoconazolo : inibisce 11 ββββ-OHasi, 17OHasi, 18OHasi; dose terapeutica 600-1200 mg/die in 2 somministrazioni; > effetti collaterali : epatotossicità
• Mitotane
SINDROME DI CUSHINGSINDROME DI CUSHING
• Mitotane : inibisce il clivaggio della catena laterale e la 11ββββ-OHasi; dose 0.1-0.5 mg/kg/die o 1-3 gr/die; eff. coll: epatotossicità, disturbi neurologici, ginecomastia Monitoraggio: Mitotanemia v.n. 14-20 mg/dl
• Metopirone : inibisce la 11 ββββ-OHasi; dosi 500 mg – 6 gr/die in 3-4 somministrazi oni; > effetto collaterale: iperandrogenismo
• Aminoglutetimide : inibisce il clivaggio della catena laterale tra c olesterolo e pregnenolone; dose 1 gr/die; > effetti collatera li: rash, febbre
• Etomidato : anestetico con meccanismo d’azione simile al ketoconazolo, ma più potente; dosi 1.6-2.4 mg/ora e.v. nei pazienti che non assumono terapie orali
2) Dopamino-agonisti: Bromocriptina: dosi 2.5 mg/die, > effetti collater ali: nausea, ipotensione, uso molto limitato nel Cushing; Cabe rgolina: dosi 1-2 mg x 12 mesi
3) Analoghi della Somatostatina (ligandi dei recettori della Somatostatina): Octreotide
La TERAPIA MEDICA (1)
C. ANTAGONISTI DEI RECETTORI DEGLI ORMONI SURRENALICI
1) Mifepristone (RU-486) (5-25 mg/kg/die in 2 sommini strazioni x 1-12 mesi)
1) Acido Retinoico
2) Ligandi del PPAR- γγγγ: tiazolidinedione: Rosiglitazone (150 mg/kg/die o 4-8 mg/die)
Malattia raraMalattia rara
Può sottendere malattie genetiche più complessePuò sottendere malattie genetiche più complesse
Guarigione non sempre possibile, talora incompleta, spesso lentaGuarigione non sempre possibile, talora incompleta, spesso lenta
Peculiarità del Cushing pediatrico
LE CONCLUSIONILE CONCLUSIONI
Guarigione non sempre possibile, talora incompleta, spesso lentaGuarigione non sempre possibile, talora incompleta, spesso lenta
Frequenti le recidive/ricorrenzeFrequenti le recidive/ricorrenze
La guarigione radicale può lasciare disabilitàLa guarigione radicale può lasciare disabilità
Trattamenti sperimentali/ non tarati sulla pedia triaTrattamenti sperimentali/ non tarati sulla pedia tria
Problemi etici nel counselling (prevenzione antiProblemi etici nel counselling (prevenzione anti-- neoplastica) e nelle neoplastica) e nelle scelte terapeutiche non codificatescelte terapeutiche non codificate