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La Patologia degli Organuli
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Patologia degli organuli
• Patologia della plasmamembrana• Patologia dei mitocondri• Patologia del reticolo endoplasmatico
ed apparato del Golgi• Patologia dei lisosomi e perossisomi• Patologia del citoscheletro• Patologia del nucleo
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Funzioni della plasmamembrana
• Contatto• Riconoscimento• Adesione• Comunicazione• Scambio• Respirazione• Digestione
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Alterazioni acquisite della membrana cellulare
• Trauma• Enzimi• Tossine
Le malattie congenite della plasmamembrana sono rare
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Vescicolazione Meccanismo della vescicolazione
La vescicolazione è il sintomo più comune di una malattia cellulare acuta
Indice di sofferenza cellulare
La membrana cellulare si solleva dal citoplasma, come se si staccasse dall’ancoraggio del citoscheletro
(es.:falloidina e citocalsina B veleni del citoscheletro)
L’alterazione del citoscheletro è talora messa in relazione con l’aumento di Ca++ nel citosol che attiva la proteolisi non lisosomiale
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Scompenso delle pompe di membrana (Rigonfiamento cellulare acuto)
• Le cellule impiegano + del 30% di energia per il funzionamento delle pompe di Na
• Le cellule appaiono più grandi e trasparenti (degenerazione idropica)
Conseguenze:• Permeabilità (es. Emazie in sol.
ipotonica)• Il rigonfiamento cellulare può
causare compressione ed ostacolo del flusso sanguigno
Mancanza di energia
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Rigonfiamento cellulare
Altre cause: • Aumento della pressione osmotica
interna (meccanismo del sorbitolo)
• Rigidità delle strutture interne
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Aumentata permeabilità
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Aumentata permeabilità della plasma-membrana
• Fosfolipasi
Digestione delle membrane
Conversione dei fosfolipidi in detergente
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Perforazioni Multiple:Intera Menbrana come bersaglio
Perforine: NK ComplementoDefensine: molecole antibatteriche Tossine Batteriche: ColicineAlfa emolisina
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Il danno tossico della membrana cellulare
Alterazioni chimiche che modificano la fluidità delle membrane
• Eccesso di colesterolo es. formazione di acantociti
• Alcool: Intossicazione acuta effetto fluidificante aumentata sensibiltà ai farmaci Intossicazione cronica effetto riducente
della fluidità (dipendenza ai farmaci)
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Il danno tossico della membrana cellulare
Alterazioni chimiche che modificano la fluidità delle membrane
• Tossine: tetrodotossina blocca i canali di Na
batracotossina apre i canali di Na
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Alterazioni dei recettori di membranao malattie della comunicazione
Esposizione di un recettore nascosto: es. cellule endoteliali stimolate da enzimi leucocitari espongono l’Fc delle IgGCapacità di legare complessi immuni
Iperstimolazione di un recettore ad opera di una tossina: Es. tossina colerica
Glicolipide
Na ed H2O
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Alterazioni dei recettori di membrana
• Stimolazione di un recettore da parte di un anticorpo-anti-recettore:
Es. Ipertiroidismo del Morbo di Graves
la tiroide viene stimolata oltre che dall'ormone da un anticorpo
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Alterazioni dei recettori di membrana
• Blocco di un recettore da parte di un anticorpo anti-recettore:
Es. blocco dell’acetilcolina nella myasthenia gravis
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Alterazioni congenite dei recettori di membrana
• Assenza di un recettore: es Ipercolesterolemia
familiare
• Insufficiente numero di recettori:
es Diabete di II tipo
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Malattie dell’orletto a spazzolaAlterazioni che interessano
soprattutto epiteli intestinali e tubuli prossimali del rene:
• Cistinuria difetto del riassorbimento intestinale e renale di cistina
• Ipofosfatemia difettoso riassorbimento di fosfato:
Osso scarsamente calcificato
• Deficienza di lattasi nell’intestino
intolleranza al lattosio
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Distrofia muscolare
• Difetto di membrana generalizzato: Per assenza di distrofina che normalmente serve a rafforzare il plasmalemma ancorando elementi del citoscheletro alla membrana di
superficie Fibre muscolari con mancanza di plasma-
membrana
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Patologie dei mitocondriAnomalie funzionali:Ereditarietà mitocondriale
effetti sistemici o riguardanti muscolo e
tessuto nervoso• Miopatie mitocondriali o
encefalo-miopatie mitocondriali difetto di accoppiamento delle ossidazioni alla fosforilazione (mitoc. a posteggio)
• Febbre mitocondriale o malattia di Luft disaccoppiamento dell fosforilazione ossidativa
I mitocondri producono calore invece che energia
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Mitocondri ed invecchiamento
I mitocondri sono la maggiore fonte di ATP con il tempo diventano inefficienti:•DNA mitocondriale privo di Istoni che lo proteggono dal danno dei radicali liberi•Il DNA possiede poche sequenze non codificanti: perciò le mutazioni colpiscono i geni•Manca un sistema di riparazione•Le speci reattive dell’ossigeno colpiscono facilmente il DNA perché gli enzimi della fosforilazione ossidativa sono sulla membrana• Le proteine codificate partecipano alla produzione di energia
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Mitocondri e metabolismo lipidico
Nei mitocondri avviene la beta ossidazione degli acidi grassi
• Steatosi epatica• Cirrosi• Tossicità da aspirina (sindrome di Reye) e morte improvvisa nei bambini
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Miopatie mitocondriali
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Patologie dei mitocondri
Anomalie strutturali:Mitocondri in eccesso • Mitocondriomi : tumore di Warthin ed
Oncocitoma (ghiandole salivari)
• Alterazioni ultrastrutturali: - rigonfiamento mitocondriale: i mitocondri
producono calore anziché energia - conformazioni anomale agenti tossici
(alcool)
• Depositi di Calcio: osteoblasti
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Patologia del reticolo endoplasmatico e dell’apparato di Golgi
Patologia dei Ribosomi:
Agenti tossici inducono: - Dispersione dei
polisomi in ribosomi isolati
- Distacco dei ribosomi dalle cisterne
- Aggregazioni in grossi cristalli (in condizioni che bloccano la sintesi proteica; es. apoptosi)
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Patologia del reticolo endoplasmatico e dell’apparato di Golgi
Patologia dei Ribosomi:
• Malattie da accumulo del RE:• ritenzione di liquidi e di proteine
RE e controllo di qualità sulla secrezione proteica trattenendo molecole incomplete o mal ripiegate e complessandole con hsp
• Malattie da accumulo: proteine congenitamente difettose
formano aggregati a causa della loro scarsa solubilità: si formano masse che distendono le cisterne”costipazione cellulare”.
Corpi di Russel: granuli proteici nelle plasmacellule per iperstimolazione (ammassi di IgG)
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Patologia del reticolo endoplasmatico e dell’apparato di Golgi
Patologia dei Ribosomi:
• Malattia di alfa-1 antitripsina • Alfa-1 antitripsina sintetizzata dal fegato• Questo enzima inibisce enzimi simili alla tripsina
ed elastasi
I granulociti si disgregano nei capillari polmonari, riversando all’esterno pericolosi enzimi (es. Elastasi) che devono essere neutralizzati dall’ alfa-1 antitripsina
• Distruzione della trama alveolare Enfisema
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Alterazione del RE Collegate alla Detossificazione
• Il RE è equipaggiato di P450• Citocromo P 450 inattiva substrati tossici
• L’ossidasi P 450 può produrre radicali liberi • Nel fegato gli enzimi P450 sono
specializzati per il metabolismo di substrati liposolubili esogeni “xenobiotici”
• Nel processo di svelenamento si liberano radicali altamente tossici
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Alterazione del reticolo endoplasmatico collegate alla
detossificazione
L’iperstimolazione con farmaci o agenti tossici liposolubili causa:
• Ipertrofia del RE• Autodistruzione del RE
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Effetti
• Forti fumatori necessitano di dosi più alte di alcuni farmaci (teofillina, beta-bloccanti) perchè il RE epatico (iperplastico) li distrugge più rapidamente
• Tolleranza ai barbiturici nei soggetti insonni
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Patologia dell’apparato del Golgi
• Selezionare• Smistare• Se l’etichettatura
(glicosilazione) per alterazione degli enzimi etichettanti non funziona le proteine si accumulano nei lisosomi
MALATTIA A CELLULE I
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Patologia dei lisosomi e dei perossisomi
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Lysosome
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Lisosomi
• Il grosso della digestione intracellulare si svolge nei lisosomi ad opera di almeno 60 enzimi
• Sono coinvolti nella gran parte delle malattie
• Sono colpiti da più di 50 malattie
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Lysosome
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Origine• Lisosomi primari che gemmano
dall’apparato del Golgi• Si fondono con altre vescicole e riversano
il loro contenuto ricco di enzimi
Lisosoma secondario
• I lisosomi rappresentano una delle principali sedi di riciclaggio dei fosfolipidi
• Lisosomi terziari o corpi residui
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Come i lisosomi contribuiscono alla patologia cellulare
• Liberazione massiva di enzimi nella cellula stessa
• Liberazione massiva di enzimi nel compartimento extracellulare
• Incapacità dei lisososmi di fondersi con i fagosomi
• Incapacità dei lisososmi di digerire
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Liberazione massiva di enzimi nella cellula stessa
Malattie da cristalli: Ingestione di cristalli
• Gotta• Silicosi• Pseudogotta• Artrite provocata da cristalli di
pirofosfato di calcio
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Liberazione massiva di enzimi nel compartimento extracellulare
• Infiammazione leucociti• Shock danno cellulare generalizzato
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Incapacità dei lisososmi di fondersi con i fagosomi
• Strategia di sopravvivenza di alcuni parassiti mediante produzione di fattori di virulenza:
es. M. Tubercolosis produce solfatidi
Oppure scelta di una zona di membrana priva di segnali necessari per la fusione con i lisosomi (es. Toxoplasma)
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Incapacità dei lisososmi di digerire
• I lisosomi sono normali ma vengono in contatto con qualcosa che non possono digerire (corpi residui)
• I lisosomi sono congenitamente anomali per mancanza di un enzima
• Lisosomi sono diventati anormali per assunzione di molecole
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I lisosomi congenitamente anomali Malattie da accumulo
Ereditarietà autososmica recessivaDeficit enzimatico:• Assenza totale• Può essere presente ma inattivo• Può essere sintetizzato ma non raggiunge i
lisosomi• Può essere instabile a pH acido• Può mancare una proteina attivante• Difetto nel trasporto
• Acquisito: bloccato da inibitore (farmaco)
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lisosomi congenitamente anomali Malattie da accumulo
Classificazione in base ai substrati:• Glicogeno• Glicoproteine• Mucopolisaccaridi• Sfingolipidi• Lipidi• Mucolipidi
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Manifestazioni
• Mancato sviluppo• Segni neurologici• Spleno ed epato-megalia• Facies caratteristica (es. gargoilismo nella
malattia di Hurler)• Ritardo mentale• Cecità• Sordità• Disfunzioni cardiache e muscolari• Opacità corneale
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Organi più colpiti
• Il sovraccarico di substrato maggiore avviene dove è più attivo il metabolismo del substrato stesso:
es. Malattia di von Gierke epatomegalia (assenza di G6PDHsovraccarico di glicogeno)
• Il sovraccarico avviene nelle cellule di Kupffer per incapacità di digestione dopo fagocitosi
es. Malattia di Gaucher
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Segni di disfunzione
• SNC: accumulo nei corpi cellulari dei neuroni blocco dello sviluppo della mielina negli assoni
• Atrofia da compressione• Danno enzimatico in seguito a liberazione
di enzimi durante la fagocitosi• Iperattività lisosomiale • Inibizione di Protein Kinasi C
(Sfinglolipidosi)
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Malattia di Gaucher
• Patogenesi accumulo di glucocerebrosidi da leucociti invecchiati, emazie e sistema nervoso per alterazione della b-glucocerobrosidasi
• Tipo I (forma adulta)• Spleno ed epato-megalia • Anemia• Trombocitopenia• Erosione della corticale interna delle ossa
lunghe
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Malattia di Gaucher
• Tipo II (forma infantile o forma neuropatica acuta)
• Arresto dello sviluppo• Difficoltà di alimentazione• Sintomi neuromuscolari• Spleno ed epato-megalia • Strabismo • Retroflessione persistente della testa• Morte per infezioni polmonari a circa 2
anni di età
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Malattie lisosomiali iatrogene
• Farmaci lisosomotropi: si combinano con i fosfolipidi e li rendono resistenti alla demolizione
• antidepressivi; vasodilatatori; antistaminici; antibiotici; antiblastici
• Clorochina innalza il pH ed inattiva gli enzimi
• Sintomi:• Debolezza muscolare• Tremori• Opacizzazione della cornea
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Lysosome
peroxisome
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Perossisomi
15 tipi di enzimi• Ossidasi e catalasi• Beta-ossidazione ac grassi a lunga catena
(C24-C26)• Sintesi di plasmalogeni (fosfolipidi presenti
nella mielina e nel PDGF)
Rare malattie congenite• Sindrome di Zellwenger “patologia della traslocazione”
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Patologia del citoscheletro
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• Il citoscheletro è una complessa rete proteica di filamenti e tubuli interconnessi che si estende nel citosol, dal nucleo alla faccia interna della membrana plasmatica
• E’ una matrice proteica che fornisce struttura architettonica alle cellule
• Conferisce un elevato livello di organizzazione interna alla cellula e permette alle cellule di assumere e mantenere una forma complessa
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Il citoscheletro è coinvolto in:
• organizzazione spaziale del citoplasma
• movimenti intracellulari degli organelli
• segregazione dei cromosomi durante la divisione cellulare “citochinesi”
• movimento delle cellule sul substrato
• contrazione muscolare
• E’ caratteristico delle sole cellule eucariotiche
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• Il citoscheletro è anche strettamente associato con i processi di segnalazione e di adesione cellulare
• Tre tipi di strutture filamentose:
• Filamenti sottili: Microfilamenti di actina• Filamenti intermedi: con capacità motorie• Microtubuli
che non funzionano da sole, ma associate a proteine accessorie, essenziali per l’assemblaggio delle strutture citoscheletriche e per il loro funzionamento.
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I microfilamenti sono polimeri della proteina actina: servono alla struttura della cellula ed al movimento.
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Patologia dei filamenti sottili
Patologia delle cellule muscolari:• Rigor mortis le estremità della miosina si
saldano ai filamenti di actina in assenza di ATP
• (infarto del miocardio, in assenza di circolazione sanguigna)
• Alterazioni indotte da farmaci e tossine:• Falloidina• Citocalsina B impedisce la
polimerizzazione dei filamenti
Possono causare ittero
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I filamenti intermedi in ogni tipo cellulare sono formati da polimeri di proteine diverse, ma tutte simili per dimensioni e struttura.
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• Filamenti di citocheratina cellule epiteliali• Filamenti di vimentina cellule connettivali• Neurofilamenti nei neuroni• Filamenti di desmina cellule muscolari• Filamemnti gliali astrociti.
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I filamenti intermedi (IF) hanno un ruolo fondamentale strutturale, di sostegno della tensione cellulare. I filamenti intermedi sono le strutture più stabili e meno solubili del citoscheletro
La tipizzazione dei filamenti intermedi è utile nella diagnosi dei tumori, in quanto le cellule tumorali mantengono i filamenti intermedi caratteristici del tessuto di origine, indipendentemente dalla localizzazione del tumore nel corpo
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Patologia dei filamenti intermedi
Filamenti di citocheratina:• Corpi di Mallory masserelle ialine di filamenti di
citocheratina • negli epatociti degli alcolisti
• Nell’obesità• Bypass digiunale• Ittero• Affezioni biliari• Epitelio polmonare (asbestosi)• Tumori epatici e polmonariIalina di Crooke cellule basofile dell’ipofisi(Sindrome di Cushing)
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Patologia dei filamenti intermedi
Neurofilamenti: si trovano nell’assone hanno funzione di sostegno
• Farmaci e sostanze tossiche neuropatie
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I microtubuli sono strutture instabili, sono composti dalla proteina tubulina
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Formano un reticolo in tutto il citoplasma ed un intreccio a canestro intorno al nucleo (la lamina nucleare)
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Funzioni: • Conferiscono rigidità e
polarità alla cellula• Funzionano da ciglia
molecolari• Spingono microvescicole,
granuli secretori e organuli• Scheletro di ciglia e flagelli
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Patologia dei microtubuli
• Farmaci anti-microtubuli:• Antiblastici: Alcalodi della vinca• Griseofulvina• Colchicina
Si legano alla tubulina impedendone l’assemblaggio, inibiscono la mitosi
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Patologia delle ciglia
Sindrome delle ciglia immobili:• Spermatozoi immobili
Sindrome di Kartagener• Bronchiectasie• Sinusiti cronica• Situs viscerum inversus (cuore a
destra fegato a sinistra)
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Patologia del nucleo
Alterazioni di dimensioni e forma
Inclusioni nucleari:LipidiGlicogenoProteine Cristalli
Inclusioni da piombo cellule epatiche ed epitelio dei tubuli contorti del rene