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Gli enzimi
Gli enzimi sono le proteine1 che catalizzano2 le reazioni chimiche che avvengono
nei sistemi biologici
1 con l’eccezione dei ribozimi (RNA catalitici)
2 un catalizzatore è una sostanza che promuove
una reazione chimica senza subire alcuna
modificazione permanente
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Proprietà generali delle reazioni catalizzate dagli enzimi
• Elevate velocità di reazione (106-1012 volte
maggiori rispetto a quella delle reazioni non catalizzate)
• Avvengono in condizioni più moderate
• Maggiore specificità di reazione
• Sono spesso soggette a regolazione
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Enzima Velocità della
reazione non
enzimatica (s-1)
Velocità della
reazione
enzimatica (s-1)
Aumento
della
velocità
Anidrasi carbonica 1,3 x 10-1 1 x 106 7,7 x 106
Trioso fosfato
isomerasi
2,6 x 10-5
50 1,9 x 106
Carbossipeptidasi A 4,3 x 10-6
4300 1,0 x 109
AMP nucleosidasi 3,0 x 10-9
60 6,0 x 1012
Nucleasi
staffilococcica
1,7 x 10-13
95 5,6 x 1014
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Nomenclatura • Gli enzimi sono solitamente denominati
aggiungendo il suffisso –asi al nome del substrato dell’enzima o a una frase che descrive la reazione catalitica dell’enzima (ureasi, alcol deidrogenasi...)
• Gli enzimi vengono classificati in base alla reazione chimica catalizzata con
1. un nome raccomandato
2. un nome sistematico
3. un numero di classificazione
(es. carbossipeptidasi A, peptidil-L-aminoacido-idrolasi, EC 3.4.17.1)
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Un gran numero di enzimi utilizza componenti chimici addizionali chiamati cofattori
Un cofattore può essere uno ione metallico o una molecola organica più complessa detta coenzima
Un cofattore associato stabilmente (spesso covalentemente) alla proteina si definisce un gruppo prostetico.
Oloenzima : proteina con cofattori – cataliticamente attivo
Apoenzima : proteina senza cofattori – cataliticamente inattivo
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(vitamines)
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NAD+
TPP
FAD
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CoA
Piridossal
fosfato
Biotina
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Enzimi: specificità di substrato
Complementarità tra sito attivo e substrato
Modello Chiave-serratura
(Fisher 1894)
Adattamento indotto
(Koshland 1958)
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Specificità di substrato
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Variazione conformazionale indotta dell’esochinasi
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Specificità di substrato
• Gli enzimi sono stereospecifici
• Sono selettivi riguardo l’identità chimica
dei loro substrati (specificità geometrica)
Il grado di specificità geometrica può tuttavia
variare considerevolmente
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Stereospecificità di un enzima
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Specificità di substrato
• Gli enzimi sono stereospecifici
• Sono selettivi riguardo l’identità chimica
dei loro substrati (specificità geometrica)
Il grado di specificità geometrica può tuttavia
variare considerevolmente
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Endopeptidasi :
Tripsina Rn-1= residuo positivo (Arg,Lys)
Rn Pro
Chimotripsina Rn-1= grossi residui idrofobici
(Phe, Trp, Tyr)
Rn Pro
Pepsina Rn = Leu, Phe, Trp, Tyr
Rn-1 Pro
NH CH C NH CH C
Rn-1 O O Rn
legame scindibile
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tripsina
chimotripsina
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Coordinate di reazione di una reazione chimica
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Lo stato di transizione e l’energia libera di attivazione
Maggiore è l’energia libera di attivazione,
minore sarà la velocità di reazione
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I catalizzatori aumentano la velocità della
reazione abbassando l’energia di attivazione
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Diagramma dello stato di transizione di
una reazione a due tappe (A I P)
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I catalizzatori non modificano gli
equilibri chimici delle reazioni
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Equilibri di reazione
S P
K’eq = [P]/[S]
G’°=-RTlnK’eq
Un valore negativo di G’° riflette un equilibrio favorevole, ma non fornisce indicazioni sulla velocità di reazione
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2 reagenti
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Meccanismi di catalisi
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1. Catalisi acido-basica
• La catalisi acida generale è un processo in cui il trasferimento temporaneo di un protone da un acido abbassa l’energia libera dello stato di transizione di una reazione
• Si parla di catalisi basica generale se la velocità di reazione viene accelerata dalla sottrazione temporanea di un protone da parte di una base
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Nel sito attivo di un enzima possono essere presenti residui
amminoacidici che fungono da donatori o accettori di protoni.
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L’attività di questi enzimi è fortemente influenzata dal pH
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RNasi A RNasiA
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Meccanismo catalitico a due tappe dell’RNasi A
Il substrato si lega in una tasca a due His : l’His12 si comporta da base,
sottrae un protone dal 2’OH dell’RNA (attacco nucleofilo) mentre l’His119
agisce da acido e scinde il legame. Si forma un intermedio ciclico.
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Meccanismo catalitico dell’RNasi A
Si scinde il legame 2’-3’ dell’intermedio
ciclico. l’His12 si comporta da acido
mentre l’His119 agisce da base. L’acqua
sostituisce il gruppo protonato che esce.
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2. Catalisi covalente (nucleofilica)
La catalisi covalente coinvolge la
formazione di un legame covalente
transitorio tra l’enzima e il substrato
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La catalisi covalente può essere suddivisa in tre tappe:
1. Reazione nucleofilica tra il catalizzatore ed il substrato
con formazione di un legame covalente
2. La perdita di elettroni dal centro di reazione ad opera
del catalizzatore (che adesso è elettrofilico)
3. L’eliminazione del catalizzatore (inverso della tappa 1.)
H2O
A-B A + B H2O H2O
A-B + X: A-X + B A + X: + B
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Decarbossilazione dell’acetoacetato
Non catalizzata
Catalizzata da una
ammina primaria
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Gruppi nucleofilici ed elettrofilici biologicamente importanti
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3. Catalisi favorita da ioni metallici
Gli ioni metallici possono :
1. Legarsi al substrato in modo da orientarlo correttamente
2. Partecipare a reazioni di ossido-riduzione mediante
cambiamento reversibile del numero di ossidazione del
metallo
3. Stabilizzare elettrostaticamente cariche negative
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Anidrasi carbonica
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Effetti di prossimità e orientamento
• Gli enzimi che catalizzano reazioni a più substrati agiscono mettendo i substrati in contatto tra loro
• Gli enzimi legano i loro substrati secondo un orientamento appropriato in modo da favorire la reazione
• Gli enzimi stabilizzano i movimenti relativi traslazionali e rotazionali dei loro substrati e dei loro gruppi catalitici
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Orientamento del substrato
2O2- + 2 H + H2O2 + O2
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Cu,Zn superossido dismutasi
Arg 141
Thr 56 Glu 131
Thr 135
Cu Cu
10
Å
24
Å
4 Å
5
Å
O2-
O2-
O2-
O2- O2
-
O2-
+
+
-
Cu+ + O2- + 2 H+ Cu2+ + H2O2
Cu2+ + O2- Cu+ + O2
2 O2- + 2H+ O2 + H2O2
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Le serina proteasi (o proteasi a serina) sono una classe
di proteasi che basano il loro meccanismo di catalizzazione
della rottura di un legame peptidico sulla presenza di un
residuo di serina.
Questa classe comprende (oltre ad enzimi digestivi) enzimi
che partecipano a processi come lo sviluppo, la coagulazione
e l’infiammazione.
Serina Proteasi
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Chimotripsina, tripsina ed elastasi hanno strutture
molto simili e catalizzano la stessa reazione, ma con
specificità diversa per le catene laterali dei residui aa.
accanto al legame peptidico che viene scisso.
Un estere o un'ammide si legano al gruppo -OH della
serina liberando alcol o ammina. In presenza di acqua si
ha la rottura del legame con la serina liberando acido
carbossilico.
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La specificità non è tuttavia ben spiegata
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Tripsina (bovina) His57
Ser195
Asp102
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Serina Proteasi – la triade catalitica
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Serina Proteasi
Complesso ES Attacco nucleofilo (Ser)
Intermedio tetraedrico Catalisi acida (His)
Intermedio acil-enzima
(inverso tappa 1) E attivo + P carbonilico
Intermedio tetraedrico (inverso tappa 2)
1
4
2
3
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Serina Proteasi Stabilizzazione dello stato di transizione
(distorsione del legame peptidico suscettibile e
formazione dell’intermedio tetraedrico)