farmaci antipsicotici. dimensioni sintomatologiche della schizofrenia sintomi positivi - deliri,...
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Farmaci antipsicotici
Dimensioni sintomatologiche della
schizofrenia
• Sintomi positivi - deliri, allucinazioni, catatonia, comportamento disorganizzato
• Sintomi negativi - appiattimento affettivo, apatia, anedonia, attenzione compromessa
• Sintomi cognitivi
• Sintomi depressivi
• Sintomi aggressivi
Eziopatogenesi della schizofrenia
• Ipotesi del neurosviluppo
- la malattia avrebbe origine da anomalie dello sviluppo cerebrale che avrebbero luogo nel feto sin dal momento del concepimento, durante le fasi precoci della selezione e della migrazione dei neuroni
• Ipotesi neurodegenerativa
- risultato di un processo neurodegenerativo, mediato da un’eccessiva azione del glutammato (eccitotossicità), con perdita progressiva della funzione neuronale
Sistemi neurotrasmettitoriali coinvolti nella
fisiopatologia della schizofrenia
• Dopamina (DA)
• Serotonina (5-HT)
• Acetilcolina (Ach)
• Glutammato (Glu)
• GABA
Vie dopaminergiche
IpotalamoTegmentum
Subst. nigra
Nc. accumbens
Gangli basali
Nigrostriale
Mesolimbica
Mesocorticale
Tuberoinfundibulare
Vie dopaminergiche
Controllo del tono muscolare e della coordinazione motoria
Funzioni cognitive
Controllo inibitorio su secrezione di prolattina
Controllo delle emozioni Modulazione delle vie di ricompensa
FARMACI ANTIPSICOTICI
Antipsicotici classici
• Fenotiazine - clorpromazina
• Butirrofenoni - aloperidolo
• Tioxanteni• Benzamidi sostituite
Nuovi antipsicotici
• Clozapina• Risperidone• Olanzapina• Quetiapina• Amisulpride
Limiti degli antipsicotici tradizionali
• insufficiente risposta terapeutica nel 20-40% dei pazienti
• limitata efficacia sui sintomi negativi
• effetti extrapiramidali ed iperprolattinemia
Antipsicotici atipici
Ridotta tendenza ad indurre EPS ed
iperprolattinemia
Spettro di efficacia più ampio
Farmacocinetica degli antipsicotici
ASSORBIMENTO: lento ed incompleto con bassa biodisponibilità dopo
somministrazione orale per esteso metabolismo di primo passaggio
DISTRIBUZIONE: elevata liposolubilità, elevato grado di legame alle
proteine plasmatiche (90-95%)
METABOLISMO: esteso metabolismo epatico con formazione di
metaboliti attivi; emivita plasmatica tra 20 e 40 ore
ESCREZIONE: renale e fecale, sotto forma di metaboliti inattivi
Meccanismo d’azione degli antipsicotici tradizionali
• Blocco dei recettori dopaminergici D2 Effetti acuti - aumentata attività elettrica neuroni dopaminergici - aumentata sintesi e liberazione di dopamina Effetti cronici - tolleranza alle risposte compensatorie - ipersensibilità dei dopaminergici pre- e post-sinaptici - blocco da depolarizzazione del neurone dopaminergico
Conseguenze funzionali - meso-limbico effetto antipsicotico sui sintomi positivi - meso-corticale comparsa o peggioramento sintomi negativi - nigro-striatale effetti extrapiramidali - tubero-infundibulare iperprolattinemia
D2
α1
M1 H1
ANTIPSICOTICO
CLASSICO
D2
ANTIPSICOTICO
CLASSICO
Alta potenza
(aloperidolo)
Bassa potenza
(clorpromazina)
Meccanismo d’azione dei nuovi antipsicotici
• Antagonismo recettoriale 5-HT2A/D2 (maggiore affinità per i recettori 5-HT2A che per i recettori D2)
Stahl, 2000Stahl, 2000
Interazione serotonina-dopamina nella via nigrostriatale (1)
5HT2A
receptor
Stahl, 2000Stahl, 2000
Interazione serotonina-dopamina nella via nigrostriatale (2)
5HT2A
receptor
Stahl, 2000
Interazione serotonina-dopamina nella via mesocorticale
L’antagonismo della serotonina controbilancia l’effetto del blocco dei recettori D2
Recettore 5HT2A
Recettore D2
Prolattina
Dopamina
Serotonina
La serotonina stimola la secrezione di prolattina
IpofisiP
PP
P P
PP
PP
P
P
P
P
P
P
La dopamina inibisce il rilascio di prolattina
Interazione serotonina-dopamina nella via tuberoinfundibolare
MECCANISMO D’AZIONE DEI NUOVI ANTIPSICOTICI
• Antagonismo recettoriale 5-HT2A/D2 (maggiore affinità per i recettori 5-HT2A che per i recettori D2)
• Rapida dissociazione dal recettore dopaminergico D2
• Maggiore affinità per i recettori D2 mesolimbici e mesocorticali rispetto a quelli nigrostriatali
• Azione su altri recettori (5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6, 5-HT7, adrenergico, colinergico muscarinico, NMDA, GABA)
Azione anticolinergica M1
• effetti sul sistema nervoso autonomo ed effetti anticolinergici centrali Azione antiadrenergica 1
• ipotensione ortostatica Azione antistaminergica H1
• sedazione, aumento ponderale
Altre azioni farmacologiche degli antipsicotici
Neurologici
Effetti extrapiramidaliEffetti anticolinergici SedazioneConvulsioni
Effetti indesiderati degli antipsicotici
Iperprolattinemia
Aumento ponderaleIperglicemia e DiabeteIperlipidemia
Ipotensione ortostaticaProlungamento del QTc
Endocrini
Metabolici
Cardiaci
AltriSindrome maligna Agranulocitosi (clozapina)
Effetti indesiderati di tipo neurologico
Effetti extrapiramidali
• Reazioni distoniche acute
• Acatisia
• Parkinsonismo
• Discinesia tardiva
Effetti extrapiramidali
Reazioni distoniche acute o crisi neurodislettiche
• contrazioni toniche, talvolta dolorose, dei muscoli della faccia (smorfie facciali, trisma), dei muscoli estrinseci dell’occhio (crisi oculogire), del collo e del dorso (torcicollo, opistotono), e laringo-faringei (disfagia e difficoltà respiratoria)
• comparsa: nei primi giorni di terapia
• patogenesi: iperattività dopaminergica da blocco iniziale dei recettori presinaptici
• trattamento: anticolinergici i.m. o benzodiazepine e.v.
Effetti extrapiramidali
Acatisia
• stato di irrequietezza motoria con bisogno compulsivo di muoversi associato a tensione psichica ed irritabilità
• comparsa: dopo qualche giorno o settimana
• patogenesi: blocco dopaminergico meso-corticale
• trattamento: riduzione del dosaggio o benzodiazepine
Effetti extrapiramidali
Parkinsonismo
• rigidità, tremore, bradicinesia
• comparsa: dopo alcune settimane o mesi
• patogenesi: blocco dopaminergico nigro-striatale
• trattamento: anticolinergici
Effetti extrapiramidali
Discinesia tardiva
• movimenti involontari abnormi, irregolari e ripetitivi, che coinvolgono i muscoli della facciale in particolare quelli della bocca, della lingua e della mandibola, con un quadro clinico definito sindrome bucco-linguo-masticatoria
• comparsa: dopo uno-due anni, spesso in seguito a sospensione della terapia
• patogenesi: ipersensibilità dei recettori dopaminergici postsinaptici nigro-striatali
• trattamento: clozapina
Effetti indesiderati di tipo endocrino
IperprolattinemiaIperprolattinemia
Nella donna:Nella donna:
• amenorrea, dismenorrea, metrorragia, galattorreaamenorrea, dismenorrea, metrorragia, galattorrea
Nell’uomo:Nell’uomo:
• ginecomastia, impotenzaginecomastia, impotenza
In entrambi i sessi:In entrambi i sessi:
• riduzione della libido, anorgasmia, rischio di osteoporosiriduzione della libido, anorgasmia, rischio di osteoporosi
Effetti indesiderati di tipo metabolico
Effetti metabolici
Aumento ponderale
Rischio diabetogeno
Modificazioni dell’assetto lipidico
Più evidenti con clozapina ed olanzapina
Effetti indesiderati di tipo cardiaco
Torsione delle punte o Torsione delle punte o Torsade de pointesTorsade de pointes, aritmia , aritmia ventricolare potenzialmente fataleventricolare potenzialmente fatale
Tioridazina, pimozide, sertindolo, ziprasidoneTioridazina, pimozide, sertindolo, ziprasidone
Prolungamento del tratto QTcProlungamento del tratto QTc
Antipsicotici ed alterazioni del ritmo cardiaco
Ritmi cardiaci
Torsade de pointes Fibrillazione ventricolare
Normale ritmo cardiaco Tachicardia ventricolare
Fase acuta
• per via orale o intramuscolare, a dosaggio pieno fino a risoluzione dell’episodio
Fase di proseguimento o continuazione
• a dosaggio pieno per altri 2-6 mesi per prevenire le ricadute (relapse)
Fase di mantenimento
• a dosaggio ridotto, eventualmente con neurolettici depot, per prevenire le recidive (recurrence)
Fasi della terapia
Indicazioni
• Schizofrenia
• Disturbo bipolare
• Altre psicosi non schizofreniche