bruni [sola lettura] [modalità compatibilità] · ecografica dello sviluppo mammario. ......
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Patologia della pubertà :
ritardi , deficit , patologia post-menarcale
Prof .V.Bruni
Firenze
Integrità asse ipotalamo
ipofisi ovaio
Il menarca
Adeguata composizione
corporea
Integrità apparato genitale
Adeguato apporto
energetico
MECCANISMI NEUROENDOCRINI NELL’ ATTIVAZIONE PUBERALE
Regolazione centrale Regolazione periferica
Siti sovra-ipotalamiciCentri corticaliSistema limbico
Ovaio : steroidi sessualifattori paracrini e autocrini
Ipotalamo centrale di afferenze(Kisspeptina,propiomelanocortina,NPY.,NPYY,β endorfina . . .)
e produzione di GnH
Adenoipofisi
Leptina
Insulina
IGF1
Pubertà , massa grassa , menarca
• 22% per inizio e mantenimento regolari
cicli mestruali > 16 anni ( Baker 1985 )
• 17% soglia minima per menarca
26-28% media per mantenimento
( Frisch 1993)
• 23,9 ± 8,6 % al menarca in 443 ragazze
(Biro 2003)
• 23,9 ± 6.8 % al menarca ;
• 18,3 ± 6 % a completa estrogenizzazione ;
• 15,9 ±5,5 % a inizio estrogenizzazione
• 22% al menarca ,61 ragazze (Sherar 2007 )
( Blogowska 2005 )
Crescita staturale
Picco di crescita22 mesi dopo l’inizio dell’iter
Influenza da parte di fattori endocrini, genetici e razziali
Gh-IGF1 Crescita delle ossa
Statura adulta
definitiva
Accelerazione della crescita staturale
Ai primi stadi di modificazione
mammaria
E2 DHEA
l’inizio dell’iter puberale
Statura definitiva
Guadagno di massa ossea in adolescenza Schonau, 2004
La BMD raggiunta al picco di massa ossea (postmenarca) dipende da: •Fattori genetici (soprattutto per il rachide)•Fattori endocrini (estrogeni, androgeni, leptina, IGF1)•Fattori di stimolo meccanico (esercizio fisico, entità di massa magra)•Fattori nutrizionali (proteine del latte, calcio)
Età sviluppo CSS
�menarca
Pubertà precoce
Ritardi puberaliPubertà
anticipata
Patologia
pubertàNon comparsa segni clinici
maturazione puberale ad età > 2.5 D.S. vs media popolazione di appartenenza(13-14 anni nelle femmine)
�menarca
12.55 (±±±±0.23)
Ritardi puberali
Deficit puberali
anticipata
Pubertà
senza
menarca
Pubertà
senza
menarca
Mestruazione criptata Non mestruazione
Imperforazione imene
Agenesia uterina
Forma tipica : no malformazioni
associate
Forma atipica : con malformazioni
app. urinario e ovaio
MRKH
Setti vag. trasv. completi
Aplasia tratto vaginale(sup./medio/inf.)
Aplasia cervice uterina
MURCS
(Mullerian duct aplasia,
Renal aplasia,
Cervicothoracic Somite displasia)
Altri difetti a livello
uterino :
Esiti di chirurgia o
radioterapia
Endometriti ,TBC
I ritardi puberali Il costituzionale
I secondari
Ritardi puberali
Idiopatico o
familiare
Mancata comparsa caratteri sessuali secondari
( in particolare mammella ) ad età > 13 anni
Prevalenza : 3 %
No associazione con sintomi di malattia o stigmate
somatiche particolari
���� velocità di crescita o ritardato take off statura
Ritardo di maturazione scheletricaRitardo di maturazione scheletrica
Non sempre facile la diagnosi differenziale tra :
ritardo di crescita e maturazione
ipogonadismo ipogonadotropo parziale
Valori di IGF1 significativamente ���� rispetto a controlliValori di NPY significativamente ���� rispetto a controlli
Blogowska A et al Gynecol Endocrinology 2006
Ritardi puberali
secondari
Malattie croniche
1. Artrite giovanile idiopatica
2. Asma cronica
3. Celiachia
4. Diabete Tipo 1
5. Emocromatosi giovanile ereditaria
6. Emoglobinopatie: anemia falciforme
Si stima che il 10-15% della popolazione giovanile
abbia una patologia cronica
6. Emoglobinopatie: anemia falciforme
7. Epatopatie croniche
8. Fibrosi cistica
9. Infezione da HIV
10. Malattie infiammatorie intestinali
11. Nefropatie croniche
12. Talassemia major
Ritardi puberali
secondari
Endocrinopatie
1. Deficit di Gh
EndocrinopatieEndocrinopatie
1. Deficit di Gh
2. Deficit di 21 idrossilasi late onset ( non adeguatamente trattata )
3. Ipotiroidismo
4. Iper PRL
5. Sindrome di Cushing
Considerare condizioni che possano far pensare
a un deficit puberale ( ipo o iper gonadotropo )
o ipogonadismo ipogonadotropo su base funzionale
storia familiare di infertilità e/o anosmia
pregressi traumi , infezioni gonadiche , traumi ,
patologie croniche
chemioterapie
radioterapie
deficit staturale > -2,5 deviazioni standard
Ritardi puberali
secondari
DD con Deficit puberali
o altre forme sudeficit staturale > -2,5 deviazioni standard
anosmia
cefalea
poliurodipsie
turbe visive
patologia comportamento alimentare
attività sportiva estrema
base funzionale
Esami per ritardo costituzionale di crescita e pubertà
1° livello
• Valutazione clinica
maturazione puberale
(Tanner, curva di crescita )
• Ecografia pelvica e
2° livello
• GnRH A Test ( Triptorelina 0,1 mg )
(Zamboni et AL 1995)
Se ipostaturalità :Dosaggio Gh e • Ecografia pelvica e
mammaria ( miglior
valutazione Tanner)
• Rx mano e polso sn per età
ossea
• FSH , LH , E2 (?) , PRL, DHEAS
• Funzione tiroidea
• IGF1 totale
Prove di stimolo farmacologico
Se sospetto malassorbimento intestinale:Valutazione Atc per celichiaEsame parassitologico feci
Valutazione clinica ed
ecografica dello sviluppo mammario
Mammella , stadi di sviluppo : valutazione secondo Tanner
Stadio 1 : Assenza di sviluppo mammario; solo il capazzolo rilevato; diametro medio areola 12 mm.
Stadio 2 : Presenza di bottone mammario; diametro medio areola > 20mm.
Stadio 3 : Incremento volume mammella e areola; come un piccolo seno adulto con un contorno circolare e continuocontinuo
Stadio 4 : L’ areola non pigmentata e il capezzolo si sollevano ancora formando un secondo rigonfiamento che sporge oltre il contorno della restante mammella
Stadio 5 :Le mammelle appaiono emisferiche e con contorno circolare; diametro areola 35-40 mm.; pigmentazione areola ; capezzolo sporgente
Mammella , stadi di sviluppo : valutazione ecografica a supporto
della valutazione clinica sec Tanner
Valutazione curva di crescita e maturazione scheletrica
Età ossea ritardata rispetto ad età cronologica( tra età cronologica -1 ed
età cronologica - 2 anni )
Ritardo puberale idiopatico :���� velocità di crescita o ritardato
take off statura
Percentile maturazionescheletrica tra 25 ° e 3°
Statura e velocità di crescita basse per l’età cronologica,ma in accordo con l’età ossea
scheletrica tra 25 ° e 3°
Ritardo costituzionale di crescita e pubertà La ricostruzione della curva di crescita
orienta verso il tipo di patologia
Ipogonadismo ipogonadotropo
�
�
��
� ��
�
La valutazione endocrina : di base e Tests di stimolo
Bassi livelli di FSH, LH basali(difficile d.d. con ipogonadismo ipogonadotropo)
GnRH Test: overlap fra •risposte puberali• fasi iniziali pubertà
RITARDO PUBERALE COSTITUZIONALE:
i problemi relativi alla valutazione endocrina
• fasi iniziali pubertà• ipogonadismo ipogonadotropo
GnRH A test :probabilmente migliore nella D.D. �LH / FSH dopo 3h (LH/FSH > 0,7 nelle femmine) e�E2 dopo 24hesclude diagnosi di ipogonadismo ipogonadotropo
Considerazioni su condizioni da mettere a fuoco
con maggiore attenzione oggi
La patologia del comportamento alimentare in giovane età
La PCOS nei suoi esordi : come ritardo puberale o
come pubertà precoce ?
Studi più recenti sulla prevalenza dell’AN.
L’anoressia nervosa è un problema in aumento in
infanzia e adolescenza
Hamli 2009, Favaro et al, 2009
anorexia nervosa is an increasing problem in children and adolescents
Child and adolescent anorexia nervosa treatment adm issions,1999 – 2007. (Admissions to the Westchester Division of theNew York Presbyterian Hospital)
Halmi 2009
Indagine Flinders University of South Australia.Su 80 bambine 5-8 aa
� Il 47% vorrebbero essere più magre,
� Quasi la totalità pensa che per guadagnare popolari tà fra i coetanei occorre avere un corpo filiforme.
� 71% delle bambine più grandi (7-8aa) vorrebbe esser e indiscutibilmente più magra
� 45% afferma che intraprenderebbe una dieta ed alcu ne hanno poi ammesso di farlo già.
Valutazione di 1666 casi di Anoressia nervosa
e 793 casi di Bulimia nervosa
dal 1985 al 2008dal 1985 al 2008
L’età di inizio dell’anoressia nervosa e della bulimia nervosa si stanno
abbassando nelle giovani generazioni
� il 46% ha iniziato ad avere problemi con il cibo pr ima dei 16 anni
� il 9% sotto i 12 anni
Fattori genetici: spesso anamnesi familiare
positiva per DCAIl rischio d’anoressia o bulimia nei parenti di sesso femminile di un
individuo con DCA è da 7 a 20 volte maggiore di quello
della popolazione generale
Associazione con disturbi d’ansia, depressione,
disturbi ossessivo-compulsivi Hamli 2009
Infanzia
Klump et al, 2001; Strober et al, 2000
Maggiore prevalenza in bambini con disabilità: 40-70%.
e bambini con decadimento neurologico : 89 %
89% dei bambini con disturbi autistici hanno problemi di
comportamento alimentare.
Byars et al, 2003Sullivan et al, 2000Ledford et al, 2008
disturbi ossessivo-compulsivi Hamli 2009
In alcuni casi storia di traumi come violenze sessuali o drammi familiari.
DCA
Bassa autostima ,senso di inadeguatezza
Sensazione di essere sottoposti ad un eccesso di pressione e aspettativa o di trascuratezza da parte dei genitori
Storia di traumi come violenza sessuale o drammi familiari
Fattori genetici
drammi familiari
sensazione di non poter raggiungere i risultati desiderati per problemi di peso
Estrema preoccupazione per il peso e l’aspetto fisico � dieta ferrea e/o esercizio fisico estremo
Fattori sociocolturali
Adolescenza
DCA
la reazione psicologica alla maturazione del propri o corpo
Pubertà come fattore di rischio per DCA
i cambiamenti nelle relazioni interpersonali
l’influenza degli estrogeni e altri ormoni riprodut tivi sull’umore e sul comportamento alimentare
Klein e coll, 2004
Effetti dell’Estradiolo sull’intake di cibo
Estradiolo
Recettori Estrogenici a livello di:� Ipotalamo (regione ventro-
mediale, nucleo paraventricolare, area preottica)
� Rombencefalo
+
���� Rilascio Colecisto Chinina:(Ormone peptidico anoressizzante
prodotto dall’intestino durante il pasto)
���� Effetto Grelina:(Peptide oressigeno prodotto dallo
stomaco a digiuno)
Attivazione circuito vagale
Butera e coll. 2009
Amenorrea ipotalamica funzionale come disordinemultifattoriale
Cose da ricordare : è chiaro il rapporto tra eventi stressanti e ripercussioni a livello ipotalamico tra deficit energetico e ripercussioni a livello ipotalamico
Ritardo nella comparsa del menarca
Amenorrea se funzione mestruale già presente
Iperfunzione
Asse
CRF-ACTH
Deficit di pulsatilità di LH
KisspeptinaNeuropeptide YNeuropeptide YYBeta endorfinaInterleuchina-1
Pulses di LH nelle 24 ore in relazione a restrizione controllata di
disponibilità energetica di 10,20,30 kcal/kg Lean Body Weight:
pulsatilità modificata in modo improvviso con soglia di 30 kcal
(Loucks & Thuma 2003)
Disponibilità energetica Pulsatilità di LH
↓Frequenza 39%
↑↑↑↑Ampiezza 109%
Regressione prepuberale con lo stesso pattern
di ↑ pulsatilità notturna LH della prepubertà
fino al pattern tipico dell’infanzia
Pattern puberale iniziale
Pattern prepuberale
Liu JH 1990
Pulsatilità LH come in Fase follicolare precoce
Pattern puberale con� notturno LH
Pulsatilità LH in donne con amenorrea ipotalamica
La così detta amenorrea ipotalamica
� Peso stabile, non impegno in atletica;Condizione in origine a partenza psicogena,con un importante contributo da stress
� Alto quoziente intellettivo ,alta motivazione ,impegno in studi olavori stressanti ; in alcuni casi definite rigide, perfezioniste
Profilo della Paziente con Amenorrea ipotalamica ( non associata a eccessivo impegno fisico o sport )
The LancetVol 366, Issue 94798 July 2005
� Più bassa % di grasso corporeo rispetto ai controll i���� Relativo deficit energetico per deficit nutrizional i subclinici���� ���� assunzione di grassi , ���� di fibre , più elevata attività
aerobica rispetto ai controlli
Definizione valida anche in adolescenza ?
Conoscere l’adolescente
I suoi rapporti con la famiglia , scuola , coetanei , mondo esterno a sé
Il suo rapporto con il corpo
Conoscere il suo corpo
Bone mineralBone mineral
(7%)
Acqua
extracellulare (29%)
Valutazione
composizione corporea
Acqua
intracellulare
(44%)
Contenuto
proteico viscerale
FFM
Body cell
mass
Total body
waterImpedenziometria
Massa grassa
(7%)
S.E. a 17 Peso 48 Alt 164 BMI 17.8BCMI 7,6Massa grassa 8,9 kg ( 18.5%)Massa magra 39,1 kg ( 81.5%)
R.J. a 18 Peso 53 Alt 174 BMI 17.5BCMI 8,7Massa grassa 4.8 kg (18.5%)Massa magra 48.2 kg ( 90 ,9 %)
Z score colonna - 3.2 Z score colonna - 0.5
Marcatori del deficit energetico / stress
1. Ridotti livelli di FT3 con normale T4
2. Ridotti livelli di Insulina IGF-1,
3. Ridotti livelli di leptina
4. Aumentati livelli di cortisolo 4. Aumentati livelli di cortisolo
5. Ridotte concentrazioni di LH, E2, androgeni
Quando il deficit energetico si fa importante come nelle forme nutrizionali il corpo mette in atto meccanismi di risparmio ( t iroide : ���� free T3 ) edi attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi surrene ( ���� Cortisolo )
Il significato dell’oligomenorrea postmenarcale
Oligo menorrea
parafisiologica
Cicli ovulatori :15%
I° anno post-menarca
41%
III° anno post-menarca
75%
Soggetti a rischio di
amenorrea
ipotalamica o
DCA sottosoglia:
�� LH ,
�� cortisolo
altri indici nutrizionali
ai limiti ;
condizioni esistenziali
a rischio di
Soggetti a rischio di
sviluppare PCOS o
con PCOS
75%
VI° anno post-menarcaa rischio di
psicopatologia
Iperandrogenismo
biochimico marker persistente di
ridotta funzione
riproduttiva
Apter and Vihko, 1990
Generalmente normopeso,
ridotta massa grassa, attenzione
all’immagine corporea, carenza
di fattori protettivi
Oligomenorrea postmenarcale parafisiologica
Identificare i soggetti a rischio di PCOS
2010
I punti chiave :
Iperandrogenismo biochimico come criterio primario per diagnosi di PCOS
Oligoamenorrea/ anovulazione presente da almeno 2 anni
volume ovarico > 10 cm3 ( valut. con ultrasuoni)
Iperandrogenismo /irsutismo criterio da considerare solo se progressivo
2010
Iperandrogenismo : i segni clinici , come definirl i
• Lieve (comedoni,papule e piccole pustole (<10) del volto
• Moderata (comedoni-10-40;papule e pustole 10-40) Possibile coinvolgimento del dorso
• Moderata/grave (comedoni 40-100,numerose papule e pustole (40-100),possibili noduli fino a 5.Esteso coinvolgimento di viso,torace e dorso
• Grave (numerose lesioni nodulari,più di 5, profonde, voluminose,dolenti,associate o meno a comedoni,papule e pustole
Acne
voluminose,dolenti,associate o meno a comedoni,papule e pustole
Score di Ferrimal e Gallwey
Si assegna punteggio da 1 a 4 per zone androgeno sensibili :
labbro superiore, mento , torace , addome superiore,
addome inferiore, dorso ,coscia , braccio
Un punteggio totale < 8 è caratteristico dei soggetti normali
Valori > 10 orientano per un iperandrogenismo
Irsutismo
Labbro superiore
Hirsutism score scale of Ferriman and Gallwey ( 1990 )
Mento
Torace
Addome superiore
Hirsutism score scale of Ferriman and Gallwey ( 1990 )
Addome inferiore
Dorso
Hirsutism score scale of Ferriman and Gallwey ( 1990 )
Braccio
Coscia
Iperandrogenismo biochimico : come definirlo
Probabilmente ottimale dosaggio:
����Testosterone totale + SHBG(al mattino 1° - 5° giorno ciclo )
���� Dosaggio 17OH-P
ev. + Androstenedione,DHEAS
Valori Iper Sospetta Valori
normali
Iper
androgenismo
Sospetta
neoplasia
Testosterone
totale
0.5-3.0
nMol/L> 3 �6.0 nMol/L
�(Redmond, 1995
>5nMol/L)
DHEAS 1.8-10.3
mcMol/L
> 18.5 mcMol/L
����4 AAndrostenedione
età 5°-95°
percentile
15-19 1.77-9.99
20-24 4.02-11
25-34 2.68-9.23
35-44 1.65-9.15
45-54 0.96-6.95
prepuberi > 1 ng /ml (3 nmol/l) � ACTH test
adolescenti /donne > 2 ng /ml (6 nmol/l) � ACTH test fase follicolare
Valori basali 17 OH P
Diagnosi di Iperplasia surrenale congenita : il 17 OH P
Seminario SIGIAFirenze 16/12/2006
17 OHP post stimolazione< 4 ng/ml 12 nmol/l ���� NORMALE
4-10 ng/ml 12-30 nmol/l � PORTATORE> 15 ng/ml 45 nmol/l � 21 OHD NC
10-15 ng/ml 30-45 nmol/l � PORTATORE? NC?
Deficit di 21 idrossilasi
Alti livelli di 17OHP eProgesterone
La compromissione metabolica nei soggetti iperandrogenici
In soggetti adolescenti
con PCOS anche normopeso
è presente un’alterata risposta
insulinica al carico di glucosio( Ibanez et al 1996, Fulghesu et al 2006)
Il rischio di deficit di sensibilità
all’insulina e di dislipidemia in
soggetti adolescenti è
maggiormente correlato ad
iperandrogenismo
(Fruzzetti et al 2008)
L’impatto del sovrappeso sulla sensibilità insulinica e sopratutto
sulla funzione delle cellule ββββ in adolescenti con PCOS nei primi
anni post-menarca è maggiore di quello esercitato
dall’iperandrogenismo biochimico
( Bruni et Al 2010 )
• glicemia, insulinemiacon HOMA > 3. 16 o QUICKI < 0.375 : sospetto di
insulino resistenza
• curva glicemica ed insulinemica:
Keskin et Al 2005
Gunczler e Lanes
2006
Quale diagnosi di iperinsulinemia / insulinoresisten za in adolescenza ??
• curva glicemica ed insulinemica: non standard condivisi per stima rischio di iperinsulinemia dalla
OGTT. • Insulina ad 1 o 2 ore in curva standard ( bolo75-g )
se > 80 o 100 mIU/mL iperinsulinemiase > 300 mIU/m L forma severa .
Azziz et Al
2009
Circonferenza addominale
Cut off 88 cm
Rapporto vita/ fianchi
0.8 in adolescente
0.85 in donna adulta
Obesità viscerale “ morbigena “ anche in adolescenza
0.85 in donna adulta
Altre tecniche di valutazione grasso viscerale?
• Ecografia ( tecnica accurata Zhou et Al 2010,Hanawaga et Al 2010,Bedogni 2010 )
• RMN
espressione clinica di obesità
viscerale
Acantosi nigricans :espressione clinica diInsulinoresistenza
Sindrome HAIRAN :livelli basali di insulina 80 mIU/mL, e/o livelli di insulina sotto OGTT > 500 mIU/mL
STUDIO PROSPETTICO su 678 adolescenti del
National Heart, Lung, and Blood Institute Growth and Health Study
L’incremento durante l’adolescenza del rapporto vita/fianchi (adiposità centrale) è un fattore predittivo significativo di:
aumento del colesterolo LDL + incremento della pressione arteriosa +riduzione della sensibilità all’insulina ( iperinsu linemia ) =rischio cardiovascolare
(Tybor et al 2010)
I correlati endocrini nell’oligomenorrea / amenorrea da PCO
Accelerazione della
crescita follicolare
precoce
(eccesso di piccoli
follicoli)
GDF-9, BMP-9
� Androgeni
Ridotta risposta all’FSH
Luteinizzazione prematura
Arresto follicolare
FSH� AMH
� LH� Insulina
Theca cellsGranulosa cells
���� FSH���� frequenza/ ampiezza
pulses LH
Diamanti-Kandarakis, 2008
La morfologie e volume ovarico nella PCOS in adolescenza
Il numero di follicoli ed il volume ovarico non sono criteri applicabili in adolescenza
Ovaio PCO ed ovaio multifollicolare ( MFO) non sono Distinguibili senza valutazione dello stroma
Il volume ovarico aumenta in periodo peri -postmenarcale
Da Fulghesu 2010
Il volume ovarico aumenta in periodo peri -postmenarcale con volume massimo intorno ai 3.8 anni dopo il mena rcaCut-off per volume ovarico :�> 10 cm3 Rotterdam ( adulte)�> 9 cm3 Venturoli , 1984 �> 7 cm3 Jonard et al , 2005
�Volume ovarico con la regolarizzazione dei cicli mestr uali nel postmenarca
Importante la valutazione dello stroma
SGA LGA
Gravidanza Infanzia
“Obesity rebuond”
Adolescenza
Fenotipo PCOS
pubertà
Fattori di rischio per PCOS dalla vita intrauterina all’adolescenza
SGA
Early catch up
LGA
Sustained adiposity
“Obesity rebuond” Fenotipo PCOS
Fetal androgen excess
�Frequenza / ampiezzaPulses LH
Iperinsulinemia
�IGF1 / IGFBP1 ���� IGFB3 e SHBG
Ogni condizione di Iperandrogenismo:Adrenarca prematuro
Base Genetica ?Iperinsulinemia
I deficit puberali
• Patologia ipotalamo ipofisaria
FSH• Acquisita• Congenita (genetica )• Sindromi particolari
• Patologia ovaricaFSH
• Acquisita• Congenita (genetica )• Sindromi particolari
I deficit puberali
���� FSH / LH
• Cause acquisite
Lesioni tumorali regione
ipotalamo- ipofisaria
Lesioni infiltrative (sarcoidosi ,
istiocitosi , emocromatosi)
���� FSH / LH
Cause acquisite
Chemioterapia , radioterapia ,chirurgia
Patologie infettive e autoimmuni
Cause congenite
Disgenesia gonadica
Patologia ipotalamo / ipofisaria Patologia ovarica
istiocitosi , emocromatosi)
• Cause congenite Varie condizioni genetiche
• Sindromi particolari Prader Willi ,Barted Biedl ,
sindrome di Charge( acronimo )
Disgenesia gonadica
� con alterazioni del cariotipo
� con caritipo normale
� disgenesia gonadica mista
Agenesia gonadica
Difetti enzimatici
• deficit di 17α idrossilasi, 17-20 liasi ,
• deficit di aromatasi
Sindromi particolari
I deficit puberali
���� FSH / LH
• Cause acquisite
Lesioni tumorali regione
ipotalamo- ipofisaria
Lesioni infiltrative (sarcoidosi ,
istiocitosi , emocromatosi)
���� FSH / LH
Cause acquisite
Chemioterapia , radioterapia ,chirurgia
Patologie infettive e autoimmuni
Cause congenite
Disgenesia gonadica
Patologia ipotalamo / ipofisaria Patologia ovarica
istiocitosi , emocromatosi)
• Cause congenite Varie condizioni genetiche
• Sindromi particolari Prader Willi ,Barted Biedl ,
sindrome di Charge( acronimo )
Disgenesia gonadica
� con alterazioni del cariotipo
� con caritipo normale
� disgenesia gonadica mista
Agenesia gonadica
Difetti enzimatici
• deficit di 17α idrossilasi, 17-20 liasi ,
• deficit diaromatasi
Sindromi particolari
Le novità in diagnostica degli ipogonadismiipogonadotropi
ipergonadotropi
Deficit puberali
���� FSH / LH
Deficit isolato gonadotropine con anosmia
Sindrome di Kallman :
Geni KAL1 ,FGFRI ,PROKR2,PROK2
Deficit isolato gonadotropine senza anosmia
Geni . Recettori per GnRH , GPR 54 ,LH ,FSH
Deficit isolato gonadotropine associato a altre
alterazioni endocrinealterazioni endocrine
Insufficienza ipofisi anteriore ;
Alterazioni multiple geni PROP 1 ,LHX3 , LHX4 ,
HESX1 ,SOX 3 ,SOX2 . . .
Ipoplasia surrenale congenita ,gene DAXI
Obesità importante , geni e recettori leptina
Associazione con ittiosi
Ipogonadismo
ipogonadotropo
Cause congenite
genetiche
Deficit puberali
���� FSH / LH
Ipogonadismo
ipergonadotropo
Cause congenite
genetiche
Linee terapeutiche negli ipogonadismi su base non funzionale
ipogonadotropi
ipergonadotropi
� FSH� FSH
Ipogonadismo ipogonadotropo Ipogonadismo ipergonadotropoTerapia
indurre o completare lo sviluppo dei CSS e la maturazione del tratto genitaleindurre o completare lo sviluppo dei CSS e la maturazione del tratto genitale
completare e mantenere il picco di massa ossea
ottenere e mantenere una ciclicità mestruale
contrastare l’insorgenza di osteopenia da carenza di estrogeni
Indurre ovulazione se richiesto per gravidanza o come conferma diagnostica
Preparare endometrio per ovodonazionese richiesta di gravidanzaNo in Italia
Sindrome di Turner
Linee guida nel periodo di transizione dal periodo peripuberale
all’ adolescenza
Età 10-11Monitoraggio inizio spontaneo pubertà con stadiazione
Tanner e livelli FSH
Età 12-13Se no sviluppo spontaneo e ���� FSH, iniziare trattamento
con basse dosi di E2
Turner Syndrome Consensus Study Group JCEM 2007
Età 12-13 con basse dosi di E2
Età 12.5 -15���� graduale dosaggio E2 per circa 2 anni dose da adulta
e.g. 14 , 25 , 37 , 50 , 75 , 100 , 200 mcg die ,via patch
Età 14-16Inizio trattamento ciclico con progesterone dopo 2 a nni ditrattamento o se compare sanguinamento
Età 14-30 Continuare dosi piene fino a 30 anni essendo norma lmentepiù elevati i tassi di estrogeni tra 15 e 30 anni
1/6 di patch da 25 mcg per 6 mesi
1/3 di patch da 25 mcg per 6 mesi
1/2 di patch da 25 mcg per 6 mesi
1 patch da 25 mcg per 6 mesi
1 patch da 37.5 mcg per 6 mesi
1/2 di patch da 25 mcg per 6 mesi
1 patch da 25 mcg per 6 mesi
1 patch da 37.5 mcg per 6 mesi
Turner Syndrome Consensus Study Group JCEM 2007 M. Davenport 2008 USA
1 patch da 50 mcg per 6 mesi
1 patch da 75 mcg per 6 mesi
1 patch da 100 mcg a seguire
1 patch da 50 mcg per 6 mesi
1 patch da 75 mcg per 6 mesi
1 patch da 100 mcg a seguire
1 patch da 200 mcg a seguire
Progesterone ciclico dopo 2 anni di trattamento
Progesterone ciclico se compare sanguinamento
Giustificati dosaggi così elevati di 17 β estradiolo ?
Migliore la somministrazione in via transdermica ?
E2 pg/ml
120
DOSE PICCO
25 mcg 30-45 pg/ml
50 mcg 40-80 pg/ml
100mcg 90-140 pg/ml
E2 pg/ml
8 giorni
Cerotto a matrice : livelli ematici di E2
Variazioni interindividualiFase del ciclo Valori
Riferimento120
100
80
60
40
20
Matrix patch
96 ore
Fase del cicloRiferimento
Pg/mL
follicolare 10-98
ovulatoria 170-770
luteale 190-340
Post
menopausa
10-38
17 beta E2 in somministrazione transdermica : vantaggi
Estrogenitransdermici
No first pass epaticoNo � markers infiammatori ( Proteina C reattiva )Minor attivazione sistema emostatico
Rapporto E2 –E1 : 1:1
Minor attivazione sistema emostaticoMinor attivazione sistema renina angiotensinaNessun effetto sul sistema Gh-IGF-1Migliori risultati su statura media da adulte
Panay et Al 2009
Nelson 2009
Soriano-Guillen et al 2005
Anche nelle giovani donne con amenorrea secondaria Ipergonadotropa si consigliano dosi elevate di E2:
E2 transdermico 75 – 100 mcgEstrogel 0.06 due applicazioni X 2
Possibili problemi di compliance per terapie long life: ���� valutare comorbilità :
� possibile terapia per os con estrogeni naturali +
Progesterone o Progestinico non androgenico
possibili E/ P di tipo contraccettivo come mantenimento
meglio se con estrogeni naturali ( > problemi su controllo ciclo )
non escluse associazioni con EE se assenti comorbilità
Deficit irreversibili di sviluppo puberale
Soggetti con diatesi trombofiliche
valutazione attenta fattori di rischio associati
terapia trandermica o transcutanea da preferire
bassi dosaggi anche se parzialmente inadeguati a picco di massa ossea
Consulenza centri trombosi ed emostasi
Il problema delle comorbilità di possibile rilevanz a nella sceltadella terapia ormonale sostitutiva
� Patologia CVS ( patologia ischemica cardiaca e stroke )� Ipertensione11% coartazione aorta , 16% valvola aortica bicuspide
0 – 26 % Ipotiroidismo ( dopo gli 8 anni di età )
Diabete mellito e � tolleranza glucosioTrattamento con GH sembra � obesità viscerale e
� tolleranza glucosio
� Enzimi epatici per steatosi e patologia autoimmune
� Rischio fratture
� FSH� FSH
Ipogonadismo ipogonadotropo Ipogonadismo ipergonadotropoTerapia
indurre o completare lo sviluppo dei CSS e la maturazione del tratto genitaleindurre o completare lo sviluppo dei CSS e la maturazione del tratto genitale
completare e mantenere il picco di massa ossea
ottenere e mantenere una ciclicità mestruale
contrastare l’insorgenza di osteopenia da carenza di estrogeni
Indurre ovulazione se richiesto per gravidanza o come conferma diagnostica
Preparare endometrio per ovodonazionese richiesta di gravidanzaNo in Italia