aula 8 biomedicina
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14/05/2009 SNA: Fármacos colinérgicos [email protected]
Sistema nervoso autonômico: Fármacos colinérgicos
Aula 8
14/05/2009 SNA: Fármacos colinérgicos [email protected]
Programa
• Síntese e metabolismo da acetilcolina
• A sinapse colinérgica
• Receptores muscarínicos e nicotínicos
• Parassimpatolíticos
• Parassimpatomiméticos
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Sinapse Colinérgica
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DrogasColinomiméticas
Ação Direta Ação Indireta
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Ação direta: Tipos de receptores
“glandular”
“cardíaco”
“neuronal”
Canal iónico de Na+, K+
α2β2 ou α3β3Corpo celular pós-
ganglionar, dendritosNN
Canal iónico de Na+, K+
α2βδγSinapse neuromuscular de músculos esqueléticos
NM
IP3, DAG7 seg. - proteínas G
SNC?M5
Inibe AC7 seg. -
proteínas GSNC?M4
IP3, DAG7 seg. - proteínas G
Glândulas, músculo liso, endotélio
M3
Inibe AC, ativa canais de K+
7 seg. - proteínas G
Coração, nervos, músculo liso
M2
IP3, DAG7 seg. - proteínas G
SNC, pós-gangliores, pré-sinápticos
M1
Mecanismo Pós-receptor
Características estruturais
LocalizaçãoTipo
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Transdução de Receptores Nicotínicos
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DrogasColinomiméticas
AçãoDireta
AçãoIndireta
Ésteres de Colinae Ac. Carbâmico
Alcalóides
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Carbacol: Extremamente resistente à hidrolise (ação longa)Acetilcolina: - Nenhum uso clínico- Hidrolisada rápido ⇒ efeito breve (5-20 seg)- Subcutânea ou intramuscular: efeito local
H3CH2N
Ésteres de colina e ácido carbâmico
CH2 CH2
O
N+
CH3
CH3
CH3
OC
Colina Ac. Carbâmico
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Alcalóides
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Efeitos sobre Órgãos e Sistemas
: � ⊕ contração esfíncter do íris (miose)� ⊕ contração músculo ciliar (acomodação)
• TGI: � ⊕ secreção� ⊕ motilidade
• TGU: � ⊕ contração músculo detrusor– relaxam trígono e esfíncter
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• TR: � ⊕ secreção
� ⊕ contração
• Glândulas: � ⊕ secreção: sudoríparas, lacrimais, nasofaríngeas
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SNP: nicotínicos (gânglionar, neuronal)
– Inicio: Parassimpático e Simpático
� ♥ = SIMP (hipertensão, taquicardia,
bradicardia)
– TGIU = PARASSIMP (náuseas, vômitos,
diarréia)
– Pilocarpina= 1º ↓, 2º ↑ hipertensão ⇐
descarga ganglionar (⊕ M1)
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DrogasColinomiméticas
Ação Direta Ação Indireta
Ésteres deColina
Alcalóides
Álcoois
Carbamatos
Organofosforados
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Drogas colinomiméticas de ação indireta
• Estrutura química:– Alcoóis simples: edrofônio– Carbamatos: neostigmina, fisostigmina– Organofosforados: isoflurofato, soman,
ecotiofato, paration e malation
– Fig. 7.4-K– Fig. 7.5-K
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Enzima Acetilcolinesterase
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, TGI, TGU, TR: ≈ ação direta
• Cardiovascular:� ⊕ gânglios simp e parassimp� ⊕ células neuroefetoras (musc. cardíaco e vascular)� ♥ + parassimp: ↓ freq cardíaca e contratibilidade– poucos efeitos vasculares– Final:
• Leve bradicardia• Redução do débito cardíaco• Nenhum efeito ou leve diminuição da pressão
Efeitos sobre Órgãos e Sistemas
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• Bloqueio despolarizante:– por despolarização prolongada
• Bloqueio não-despolarizante:– por interferência na liberação de acetilcolina– por interferência na ação pós-sináptica da
acetilcolina.
Bloqueadores ganglionares
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Bloqueio não despolarizante por interferência na ação pós-sináptica da acetilcolina
• Bloqueiam a ação da ACh e agonistas nos receptores nicotínicos e/ou canais iônicos associados dos gânglios autônomos tanto simpáticos quanto parassimpáticos
• Úteis em pesquisa, mas não tem uso clínico (efeitos indesejáveis por falta de seletividade)
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Estrutura Química e Farmacocinética
CH3
CH3
CH2 CH2 N+ CH3CH2 CH2CH2 CH2N+
CH3
CH3
CH3
H3C CH2 CH2
O
N+
CH3
CH3
CH3
OCCH3 CH2 N+ CH2 CH3
CH2 CH3
CH2 CH3
CH3
CH3
CH3
NH CH3
Tetraetilamônio Acetilcolina
Hexametônio (C6)
Mecamilamida
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Antagonismo Competitivo Reversível
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• TEA e C6: só canal; trimetafan: só receptor
• Trimetafan: inativo oral, ação curta• Parcialmente superado por aumento de
[agonista]• Outros receptores modulam, mas não são
suficientes para reverter o efeito bloqueador
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Efeitos sobre Órgãos e Sistemas
• Sistema Nervoso Central:– N4 e trimetafan não atravessam BHE– Mecamilamida: sedação, tremor, movimentos
coreiformes e aberrações mentais
:– Inibição do parassimpático: falta de acomodação (ciliar)
e dilatação da pupila (tônus parassimp)
• Trato Gastrintestinal:– Inibição do parassimpático: ↓ secreção, ↓ motilidade
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• Trato Genitourinário:– hesitação miccional, função sexual alterada
• Cardiovascular:– Inibição do simpático: vasodilatação e ↓ resistência
vascular periférica (↓ pressão arterial)– hipotensão postural (sem reflexos posturais)– ↓ contratibilidade, taquicardia moderada
(NSA=parassimp)
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• Glândulas sudoríparas: – sem sudorese termorreguladora
• Resposta a drogas autônomas: exacerbam suas respostas por:– M, α, β nas células efetoras não são bloqueados– sem reflexos homeostáticos
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Anticolinérgicos
Ação indireta Ação direta
Antimuscarínicos
Antinicotínicos
Bloq. ganglionares
Bloq. neuromusculares
TEA
C6
Mecamilamida
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Sistema Nervoso Periférico
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• Bloqueio despolarizante:– por despolarização prolongada
• Bloqueio não-despolarizante:– por interferência na ação pós-sináptica da
acetilcolina.
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Bloqueadores Despolarizantes
• Succilcolina:– IV ou IM– Duração da ação: 5-10 min
(BChE)– Não há BChE na placa
terminal motora– Efeito prolongado em
portadores de BChE anormal (teste de dibucaína)
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Efeitos adversos da Succinilcolina
• Arritmias cardíacas durante anestesia com halotano
• Hipercalemia em pacientes com queimaduras, lesão nervosa ou doença neuromuscular
• Aumento transitório da pressão intra-ocular
• Aumento da pressão intragástrica (vômitos)
• Dor muscular pós-operatória
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Bloqueadores Não-Despolarizantes
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HipotensãoTaquicardia relativa
Ver bloqueadores ganglionares
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Farmacologia Clínica de Bloqueadores Neuromusculares
• Relaxamento Cirúrgico:I. 0,1-0,4mg/Kg iv tubocuranina (45-60min):
Músculos faciais, dos pés e das mãos > abdominais, do tronco, eretores da espinha > diafragma
II. 0,75-1,5mg/Kg iv SCh (5-10min):Músculos dos braços, pescoço e pernas > faciais e
faríngeosFraqueza muscular respiratória aos 60 seg
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• Controle da Ventilação
• Tratamento das manifestações periféricas das convulsões