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3° modulo didattico - Le mutazioni del DNA e le malattiemutazioni del DNA e le malattie
monogenichemonogeniche.
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Le mutazioni del genoma umanoLe mutazioni del genoma umano
Mutazione: qualsiasi cambiamento permanente ed ereditabile del DNAMutazione ereditata → proveniente dai genitoriMutazione de novo → si è verificata nell’individuouta o e de o o s è e ca a e d duo
• omogenea se interessa tutte le cellule dell’organismo; si è verificata durante la gametogenesi paterna o maternag g p
• in mosaico se confinata ad alcuni tessuti; si è verificata dopo la formazione dello zigote
è ereditabile se interessa anche il tessuto germinativo (mosaicismo germinale)
Acquisita non trasmissibile (mosaicismo somatico) se non interessa le gonadi
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L t i i d lLe mutazioni del genoma umano
Effetto sul fenotipo- letali→gli individui non si riproduconoletali→gli individui non si riproducono- subletali →ridotta capacità riproduttiva
neutrali- neutrali- vantaggiose →aumentata capacità
riproduttivariproduttiva- dominanti, recessive
C h l d iCause che le determinano- spontanee- indotte
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Meccanismi di insorgenza delle t i imutazioni
MUTAZIONI INDOTTE DA AGENTI MUTAGENI► AGENTI FISICI:• RADIAZIONI IONIZZANTI raggi X, raggi gamma, elevata energia,
elevata capacità di penetrazione e possono colpire sia cellule somatiche p p p pche cellule germinali, nel qual caso sono trasmissibili alla progenie
• RADIAZIONI NON IONIZZANTI raggi UV, poco penetranti, non provocano danni genetici trasmissibili. Creano legami tra basi adiacenti (di i di ti i ) d ll d i li di t i h i fl i(dimeri di timina) causando nella doppia elica una distorsione che influisce sulla corretta replicazione
AGENTI CHIMICI► AGENTI CHIMICI:• ANALOGHI DELLE BASI con struttura e proprietà di appaiamento
simile a quella delle basi del DNA. Vengono incorporati nel DNA e danno errori nelle replica ione es 5 bromo racile (analogo della timina)errori nelle replicazione es. 5 bromouracile (analogo della timina)
• REATTIVI DEGLI ACIDI NUCLEICI non vengono incorporati nel DNA ma causano cambiamenti chimici nelle basi quali la deaminazione es. agenti alchilanti quali l'acido nitrosoagenti alchilanti quali l acido nitroso
• AGENTI INTERCALANTI si inseriscono tra coppie adiacenti di basi alterano la struttura a doppia elica e causano inserzioni e delezioni es. bromuro d'etidio diossinabromuro d etidio, diossina
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Patologia molecolare
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La patologia molecolare cerca di spiegare perché una determinata mutazione risulta in un particolare fenotipo clinico
" Studia gli effetti della mutazione sulla proteina" ►quantità di un prodotto genico
Le mutazioni sono nelle regioni regolatrici del gene Le mutazioni sono nelle regioni regolatrici del gene
" ►qualità di un prodotto genico Le mutazioni sono nelle regioni codificanti del gene
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STRUTTURA DELL'EMOGLOBINA
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Il d ll β l bi t i iIl gene della β globina e sua trascrizione
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L’anemia falciforme
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PRINCIPALI SEGNI CLINICI DELL’ANEMIA FALCIFORME
legati all’emolisi: legati all’occlusione:
•anemia cronica
•ittero
•facilità alle infezioni batteriche
•crisi di dolore acutoittero
•scarso accrescimento
crisi di dolore acuto muscoloscheletrico e addominale
•infarti celebrali•infarti celebrali
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LE ALTERAZIONI DEL GENE DELL’EMOGLOBINA
LE EMOGLOBINOPATIELE EMOGLOBINOPATIE
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CLASSIFICAZIONE DELLECLASSIFICAZIONE DELLE MALATTIE GENETICHE
Malattie monogeniche ( 1%)Autsomiche dominantiAutosomiche recessiveLegate al sesso dominantiLegate al sesso recessiveg
Malattie cromosomiche (0,6%)Alterazioni numericheAlterazioni strutturali
Malattie mitocondrialiMalattie multifattoriali o complesse (5%)Interazione geni-ambienteInterazione geni ambiente
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MALATTIE MONOGENICHE
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MALATTIE MONOGENICHE O MENDELIANE" Recessive → la malattia si esprime nello stato
i t d i li d l i ti omozigote: due copie anormali del gene in questione sono necessarie per dare un fenotipo alteratoEmizigote: per geni X linked nel maschio Emizigote: per geni X linked nel maschio
a a AAllele con mutazione: a Alelle normale: A
OMOZIGOTE EMIZIGOTE
a agcat
gcta
gcat
ta tata a
Genotipo: aaFenotipo: malattia
Genotipo: aaX Y
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MALATTIE MONOGENICHE O MENDELIANE
" Dominanti → la malattia si esprime nello stato eterozigote ed omozigote: una sola copia anormale del gene in g p gquestione è sufficiente per dare un fenotipo alterato
gc gcA a Allele con mutazione: A
Alelle normale: aA a
gat
ta
gta
ta
Alelle normale: a
ta ta
Genotipo: Aa Genotipo: AA Genotipo: aa
i lFenotipo: malattia Fenotipo: normale
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MALATTIE MONOGENICHE O MENDELIANE
" Dominanza incompleta → la malattia si esprime più severamente nello stato omozigote che nellopiù severamente nello stato omozigote che nello stato eterozigote
" Codominanza → le caratteristiche espresse dai due alleli sono concomitanti (gruppi sanguigni)alleli sono concomitanti (gruppi sanguigni)
I fenotipi possono essere analizzati a differenti livelliI fenotipi possono essere analizzati a differenti livelli
•organismo: manifestazioni cliniche
•tessuto: alterazioni della funzione di un particolare organo od apparato
•cellula: alterazione della funzione cellulare
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OMIM(On line Mendelian Inheritance in Man)
" Identificati più di 9300 geniC l i 7000 f i i i di i i i" Catalogati 7000 fenotipi umani ereditati in maniera Mendeliana
>50% sono caratteri autosomici dominantiCirca il 36% sono caratteri autosomici recessivi Circa il 36% sono caratteri autosomici recessivi
Meno del 10% sono caratteri X-linkedCirca 4000 sono associati a malattia
di 1400 geni è nota la localizzazione cromosomicadi 1400 geni è nota la localizzazione cromosomicadi 600 geni sono note le mutazioni causa di malattia