17. gluconeogenesi.ppt [modalità compatibilità]
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GLUCONEOGENESI
Sintesi (GENESI) di nuove (NEO) molecole di glucosio
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La GLUCONEOGENESI è un PROCESSO ANABOLICO
OSSIDAZIONI RIDUZIONI
Produzione diATP
Consumo di ATP
CATABOLISMO ANABOLISMO
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La gluconeogenesi è la sintesi di glucosio a partire da precursori NON glucidici(molecole non saccaridiche).
Il glucosio è il combustibile principale del cervello e l’unico combustibile utilizzabile dai globuli rossi.
L’organismo umano consuma ogni giorno 160 g di glucosio, il 75% del quale (120 g) è consumato dal cervello.
Nei liquidi corporei (sangue + liquido interstiziale) ci sono 12 g di glucosio.
La quantità di glucosio che si può ottenere dal glicogeno depositato è 50-120 g (dal fegato, 10% della massa al massimo)Il glicogeno depositato nel muscolo viene utilizzato dal muscolo stesso.
Le riserve dirette di glucosio non sono sufficienti neanche per 24h.
Durante il digiuno più prolungato, o con una dieta povera di carboidrati, il glucosio deve formarsi da molecole diverse dai carboidrati.
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I principali precursori non saccaridici sono C Il lattato (dal muscolo scheletrico e dai globuli rossi), C gli aminoacidi (proteine della dieta, catabolismo delle proteine nel muscolo scheletrico) C il glicerolo (idrolisi dei triacilgliceroli nel tessuto adiposo).
La gluconeogenesi avviene principalmente
CNEL FEGATO (85%)CNEL RENE (10%)
Benchè, concettualmente, possa essere immaginata come la via a ritroso della glicolisi,tre delle sue reazioni sono completamente diverse
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Benchè, concettualmente, possa essere immaginata come la via a ritroso della glicolisi,tre delle sue reazioni sono completamente diverse
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Le altre 7 reazioni sono reversibili:procedono al contrario nella GLUCONEOGENESI
Via metabolica “mista” costituita da 7 reazioni della glicolisi e 3 REAZIONI CARATTERIZZANTI
La gluconeogenesi NON è l’inverso della glicolisi(pur condividendone il 70% delle reazioni)
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Da dove viene il piruvato?
1. Dal lattato prodotto dal muscolo scheletrico in carenza di ossigeno(la gluconeogenesi avviene nel fegato)
2. Dalla glicolisi anaerobia dei globuli rossi
3. Dagli scheletri carboniosi degli aminoacidi assunti con la dieta o derivati dalla degradazione delle proteine muscolari (digiuno).
diverse reazioniNH3
Ad eccezione di Lisina e Leucina, si può ottenerepiruvato da tutti gli aminoacidi
AA GLUCONEOGENETICI
L’equazione (minima) è
2 Piruvato + 6 H20 " Glucosio
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• Carbossilazione del piruvato, catalizzata dalla Piruvato carbossilasi
+ CO2 + H2O
ATP ADP + Pi
+ 2 H+Biotina
ossalacetato
BIOTINA: coenzima necessario nelle reazioni di carbossilazione
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La Piruvato Carbossilasi è una proteina Mitocondriale
Piruvato Piruvato
AcetilCoA
Ossalacetato
citosol
Glicolisi
Lattato
AA
L’Acetil CoA è un suo attivatore allosterico
Se sono presenti alteconcentrazioni di Acetil CoA(ottenuto dalla degradazione diAA o di Acidi Grassi)
Il piruvato non viene utilizzato per produrre citrato (1 reazione Ciclo di Krebs), ma per produrreOSSALACETATO
Acidi grassi
aminoacidi
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L’ossalacetato prodotto dalla Piruvato Carbossilasi può:
a. Essere utilizzato nel Ciclo di Krebs (reazione di riempimento)b. Essere transaminato ad aspartatoc. Essere ridotto a malato (ed eventualmente uscire dal mitocondrio)d. Essere utilizzato nella GLUCONEOGENESI
Gluconeogenesi
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Il malato viene trasferito da un trasportatore attraverso la membrana mitocondriale nel citosol, dove viene riossidato a ossalacetato da una seconda malato deidrogenasi NAD+ dipendente.
L’Ossalacetato non può uscire dal mitocondrio(non esistono trasportatori per questo metabolita)
Viene ridotto a malato all’interno del mitocondrio dalla malato deidrogenasi NADH dipendente.
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L’ossalacetato viene decarbossilato a Fosfoenolpiruvato
Fosfoenolpiruvato carbossichinasi(PEPCK)
GDP + ATP ó GTP + ADP nucleoside fosfato chinasi
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Ossalacetato + GTP " Fosfoenolpiruvato + CO2 + GDP
Piruvato + CO2 + H2OATP ADP + Pi
Ossalacetato
PIRUVATO CARBOSSILASI
FOSFOENOLOPIRUVATO CARBOSSI CHINASI
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Idratazione del PEP
L’aumento della concentrazione del Fosfoenolpiruvato nel citosol spinge in direzione opposta le reazioni REVERSIBILI della glicolisi (Azione di Massa)
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Isomerizzazione del 2PG
Sintesi dell’1-3 BPG
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RIDUZIONE dell’ 1-3 bPGGliceraldeide 3 fosfato deidrogenasi
Il NADH deriva dall’ ossidazionedel malato
Per far procedere la reazioneverso sinistra è necessarioanche NADH
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PEPPIRUVATO
Sintesi di Fruttosio 1,6 bisfosfato:Condensazione aldolica
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Il glicerolo viene fosforilato a Glicerolo 3 Fosfato
E poi ossidatoa Diidrossiacetonefosfato
Ingesso del glicerolo nella GLUCONEOGENESI
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Glicerolo
Glicerolo 3 fosfato
ATP
ADP
NADH + H+
NAD+
L’aumento di Diidrossiacetone fosfato determina un simultaneo aumento anche di Gliceraldeide 3 fosfato.
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PEP
Glicerolo
Glicerolo 3 Fosfato
PIRUVATO
L’insieme delle reazionidescritte porta all’aumentodella concentrazionedi Fruttosio 1,6 bisfosfato
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Secondo ostacolo termodinamico da superare
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Fruttosio 1,6 bisfosfatasi
∆G’° = -4 kcal/mole
Idrolisi del fruttosio 1,6 bisfosfato
La Fruttosio 1,6 bisfosfatasi è un enzima allosterico
Inibito da AMP
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PFK: Fosfo Frutto ChinasiPFK aumenta l’attività quando lo stato energetico è bassoPFK diminuisce l’attività quando lo stato energetico è alto
Fruttosio 1,6 bisfosfatasiaumenta l’attività quando lo stato energetico è altodiminuisce l’attività quando lo stato energetico è basso
MODULATORI ALLOSTERICI
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L’idrolisi del fruttosio 1,6 bisfosfato porta ad un aumento della concentrazionedi fruttosio 6 fosfato
spingendo la reazione di isomerizzazione verso sinistra
Si accumula così GLUCOSIO 6 FOSFATO
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Terzo ostacolo termodinamico da superare
glucosio Pi+glucosio 6-fosfato + H2OIl glucosio 6-P può essere idrolizzato
∆G’° = -13,8 kJ/mol = - 3,3 kcal/molC Reazione spontanea
L’enzima che velocizza questa reazione è la GLUCOSIO 6 FOSFATASIL’enzima è espresso SOLO nel FEGATO
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H2O
Pi
In conseguenza della defosforilazione la concentrazione di glucosio intracellulare aumenta
Si inverte il gradiente
Il glucosio vieneESPORTATO
L’enzima è espresso SOLO nel FEGATO
SOLO IL FEGATO PUO’ ESPORTARE GLUCOSIO
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Esportazione di corpi chetoniciEsportazione di glucosio
A differenza degli acidi grassi, gli aminoacidi possono trasformarsi in glucosio, disponibile per tutto l’organismo
FEGATO
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Glicolisi
+2 ATP+ 2 NADH*
Fegato: navetta malato aspartato
Gluconeogenesi
-4 ATP-2 GTP-2 NADH
BILANCIO ENERGETICO
7 ATP 11 ATP
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Glicolisi e gluconeogenesi sono regolate da 2 ormoni
GLUCAGONE: peptide prodotto dalle cellule α del pancreas endocrinoINSULINA: piccola proteina prodotta dalle cellule β del pancreas endocrino
Glucagone " ormone della fame. Viene secreto a digiuno, quando la glicemia è bassa. Segnala che la concentrazione di glucosio nel sangue è troppo bassa. Tessuti bersaglio: fegato e tessuto adiposo" effetto IERGLICEMIZZANTE . STIMOLA LA GLUCONEOGENESI
Insulina"ormone della sazietà. Viene secreto dopo un pasto, quando la glicemia è alta. Tessuti bersaglio : tessuto adiposo, muscolo, fegato." effettoIPOGLICEMIZZANTE. Il glucosio viene captato con maggiore efficienza. STIMOLA la GLICOLISI
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Il Ciclo di Cori