16 variazione cromosomi
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Capitolo 16
Variazioni della strutturae del numero dei cromosomi
Peter J Russell, Genetica © 2010 Pearson Italia S.p.A
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Domande 16.
• Quali cambiamenti avvengono nella struttura e nel numero di cromosomi negli Eucarioti?• Quali conseguenze hanno questi cambiamenti sulla capacità della cellula di entrare in meiosi?• Quali conseguenze hanno questi cambiamenti sulla sopravvivenza e sul fenotipo degli individui che li ereditano?
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Le mutazioni (o aberrazioni) cromosomiche alterano la struttura o il numero dei cromosomi rispetto al corredo normale.
1.Delezione2.Duplicazione3.Inversione4.Traslocazione5.Aneuploidia6.Poliploidia
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Figura 16.2
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1. Delezione
Conseguenze: pseudodominanza. Alleli recessivi possono manifestarsi a fenotipo se i loro loci sono deleti nel cromosoma omologo
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Figura 16.4
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Sindrome cri-du-chat nell’uomo: eterozigosi per una delezione nel braccio corto del cromosoma 5
(frequenza: 1/50000 nati vivi)
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Sindrome di Prader-Willi nell’uomo: cause multiple, fra cui eterozigosi per una delezione nel braccio corto del
cromosoma 5 (15q11-q13)(frequenza: 1/15000 nati vivi)
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Figura 16.5
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2. Duplicazione
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Figura 16.6
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La duplicazione di un tratto del cromosoma X di Drosophila in cui è contenuto un gene che regola il numero di ommatidi ha generato un allele dominante legato al sesso, Bar
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Le duplicazioni geniche hanno portato all’evoluzione di famiglie di geni con funzioni correlate, sullo stesso cromosoma
Regione di regolazione
I geni sono disposti nello stesso ordine in cui sono attivati nei diversi stadi dello sviluppo
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Figura 16.7
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3. Inversione
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Figura 16.10
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4. Traslocazione
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Figura 16.8
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Inversioni e traslocazioni provocano problemi di appaiamento alla meiosi, con formazione di cromosomi acentrici o dicentrici, e gameti sbilanciati
Inversione pericentrica
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Figura 16.9
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Inversione paracentrica
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Figura 16.11
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Traslocazione
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Figura 16.13
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Alcuni siti del DNA mostrano una particolare tendenza alle rotture, con conseguenti delezioni: siti fragili.
Una rottura in posizione Xq27,3 è associata ad un ritardo mentale: sindrome dell’X fragile
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Non solo la sindrome dell’X fragile, ma diverse altre malattie, mostrano fenomeni di anticipazione, cioè insorgenza più precoce e sintomi più severi attraverso le generazioni
Sembrerebbe in contrasto con i principi mendeliani; si è pensato che dipendesse semplicemente da una diagnosi più precoce in famiglie note per avere la malattia, ma non è così.
In corrispondenza dei siti fragili ci sono spesso sequenze ripetute CAG (poliQ, codificanti per Glutamina)
In fase di replicazione, le sequenze ripetute scivolano (chromosome slippage), causando l’allungamento della regione ripetuta
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L’allungamento della regione ripetuta provoca l’insorgenza di malattie dominanti, autosomiche o legate all’X. La severità dei sintomi è correlata alla lunghezza dell’allele
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Malattie associate a espansione di triplette CAG (poly Q, poliglutamina)
Type GeneNormal PolyQ repeats
Pathogenic PolyQ repeats
DRPLA (Dentatorubropallidoluysian atrophy)
ATN1 or DRPLA 6 - 35 49 - 88
HD (Huntington's disease) HTT (Huntingtin) 10 - 35 35+
SBMA (Spinobulbar muscular atrophy or Kennedy disease)
Androgen receptor on the X chromosome.
9 - 36 38 - 62
SCA1 (Spinocerebellar ataxia Type 1) ATXN1 6 - 35 49 - 88
SCA2 (Spinocerebellar ataxia Type 2) ATXN2 14 - 32 33 - 77
SCA3 (Spinocerebellar ataxia Type 3 or Machado-Joseph disease)
ATXN3 12 - 40 55 - 86
SCA6 (Spinocerebellar ataxia Type 6) CACNA1A 4 - 18 21 - 30
SCA7 (Spinocerebellar ataxia Type 7) ATXN7 7 - 17 38 - 120
SCA17 (Spinocerebellar ataxia Type 17)
TBP 25 - 42 47 - 63
premutazione mutazione
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Malattie associate a espansione di altre triplette
Type Gene CodonNormal/wildtype
Pathogenic
FRAXA (Fragile X syndrome)
FMR1, on the X-chromosome
CGG 6 - 53 230+
FXTAS (Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome)
FMR1, on the X-chromosome
CGG 6 - 53 55-200
FRAXE (Fragile XE mental retardation)
AFF2 or FMR2, on the X-chromosome
GCC 6 - 35 200+
FRDA (Friedreich's ataxia)
FXN or X25, (frataxin) GAA 7 - 34 100+
DM (Myotonic dystrophy) DMPK CTG 5 - 37 50+
SCA8 (Spinocerebellar ataxia Type 8)
OSCA or SCA8 CTG 16 - 37 110 - 250
SCA12 (Spinocerebellar ataxia Type 12)
PPP2R2B or SCA12nnn On 5'
end7 - 28 66 - 78
premutazione mutazione
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Figura 16.15
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Forme di aneuploidia
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Figura 16.16
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Segregazione nelle meiosi di individui aneuploidi
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Figura 16.17
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Trisomia 21 o sindrome di Down
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Figura 16.20
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Trisomia 13 o sindrome di Patau
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Figura 16.21
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Trisomia 18 o sindrome di Edwards
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Figura 16.18
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Traslocazioni robertsoniane
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Sintesi 16
1. Ci sono 4 tipi fondamentali di aberrazione cromosomica: delezione, duplicazione, inversione e traslocazione, e 2 forme di variazione nel numero di cromosomi: aneuploidia, poliploidia
2. Le aberrazioni cromosomiche possono portare a problemi di appaiamento in meiosi e conseguente produzione di gameti non vitali
3. Solo le aneuploidie per cromosomi piccoli sono compatibili con la vita, e hanno comunque effetti fenotipici gravi
4. Una classe di malattie è legata all’espansione di triplette, generalmente CAG. È contrassegnata dal fenomeno dell’anticipazione, e provocata da fenomeni di slippage cromosomico durante la replicazione del DNA